SCARFREE-001：维替泊芬用于疤痕预防 (SCARFREE-001)

引言与背景：

皮肤损伤后疤痕形成是一个重大的医学挑战，具有生理和心理社会双重后果。疤痕可能导致疼痛、瘙痒、活动受限以及严重的心理困扰。

虽然成人伤口愈合通常会导致疤痕形成，但胎儿伤口愈合时疤痕极少或没有，这表明在特定条件下，再生性无疤痕愈合在生物学上是可能的。最近的研究发现，Yes相关蛋白（YAP）/带有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）信号通路是纤维化发展的核心。抑制该通路在实验性纤维化模型中已显示出有希望的结果。

YAP是一种由Hippo通路调控的机械敏感转录共激活因子。其活性已成为决定受损组织是进行再生性愈合（恢复正常结构）还是纤维化修复（疤痕形成）的关键因素。最近多个器官的研究表明，YAP活性的时机和持续时间至关重要：短暂或适时的YAP调节可以促进再生，而持续的YAP激活或YAP完全丧失则常常使愈合偏向纤维化。

维替泊芬是美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗黄斑变性的苯并卟啉衍生物，同时也能抑制YAP/TAZ通路。动物研究表明，维替泊芬能减少肝脏、肾脏和视网膜纤维化中的细胞外基质沉积。最重要的是，Mascharak等人最近证明，单剂量维替泊芬在杜洛克猪（一种皮肤愈合特性与人类极为相似的模型）中诱导了无疤痕伤口愈合。这些结果在使用人包皮移植模型的裸鼠中得到了进一步验证。尽管这些临床前结果很有希望，但维替泊芬作为疤痕预防治疗潜力的临床证据仍然缺乏。本研究是首次尝试将这些发现转化为临床实践。

目的：

本研究旨在评估皮内注射维替泊芬用于预防手术伤口疤痕形成的安全性和耐受性，并确定最合适的剂量。结果将为后续研究进一步探讨维替泊芬的抗纤维化功效铺平道路。

假设：

假设在手术时单次皮内注射维替泊芬，与安慰剂相比，将显著减少疤痕形成。此外，预期存在剂量-反应关系，较高浓度可带来疤痕质量的更大改善，且不影响伤口愈合。最后，假设该治疗在人体中是安全且耐受性良好的，不会产生严重不良反应。

研究设计：

本试验是一项II期、前瞻性、随机、单盲、安慰剂对照、患者内、单中心临床试验，每位参与者作为自身的对照，不同剂量水平分别施用于同一患者伤口的不同部位以及不同的开放性伤口内。个体受试者的总参与期为3个月。

选择单盲研究设计（参与者和结果评估者设盲，手术医生不设盲）是因为维替泊芬呈可见的深绿色，在给药期间难以实现完全设盲。选择患者内设计是为了最大限度地减少患者间伤口愈合的变异性。

随机化与设盲：

治疗分配将使用计算机生成的序列进行随机化，以将维替泊芬剂量水平和安慰剂分配给每位参与者的伤口区域和穿刺活检部位。

样本量：

本研究选择了总共12名参与者作为合适的样本量。由于采用患者内设计，每位参与者贡献八个疤痕结果（四个闭合伤口和四个开放性伤口），因此总共有96个观察值可用于安全性评估、探索性剂量-反应分析和效应估计。基础统计考虑如下：

固定效应：治疗剂量；随机效应：参与者。将使用混合效应模型进行每个维替泊芬剂量与安慰剂之间的配对比较，并使用Dunnett调整进行多重检验。

基于之前的疤痕研究，POSAS评分6分的差异被认为具有临床意义。假设标准差为5-7分，受试者内相关性为0.3：在12名参与者中，每个模型（闭合和开放）每人贡献4个疤痕。该设计具有足够的检验效能（≥80%，α = 0.025/终点，经Bonferroni校正后）。每个模型总共48个观察值，支持分别检测两种疤痕类型中有意义的差异。

方法：

维替泊芬将通过皮内注射至伤口边缘，采用三个剂量水平：

• 0.5 毫克/毫升
• 1.0 毫克/毫升
• 2.0 毫克/毫升。这些剂量水平是基于维替泊芬抗纤维化特性的临床前研究结果确定的，其中2.0毫克/毫升代表猪模型中的最佳剂量（更高剂量显示疗效降低），1.0毫克/毫升代表鼠模型中的最佳剂量，0.5毫克/毫升则用于确定最低有效剂量。

药物将在闭合模型缝合后和开放性模型穿刺形成后施用。穿刺活检将从耻骨毛发区域的腹部下方获取，以评估毛发是否作为再生过程的一部分重新生长，并最大限度地减少活检可能产生的任何疤痕的可见性。本研究将不使用光激活。每位参与者将在不同的伤口段和不同的穿刺活检部位接受所有三个剂量水平加一个安慰剂（生理盐水注射）。单次给药将在第0天（手术日）进行，不重复给药。这个时机利用了关键的早期YAP/TAZ调节窗口。

参与者将在计划好的随访日（第7天、第1个月和第3个月）接受监测，通过闭合模型和开放模型的主要终点评估疤痕质量：

• 患者与观察者疤痕评估量表（POSAS）评分（3个月时）。POSAS评分范围从6分（正常皮肤）到60分（最差的想象疤痕），包括六个临床参数：血管分布、色素沉着、厚度、轮廓、柔韧性和表面积。终点定义为每位参与者内，维替泊芬治疗部位与安慰剂治疗部位之间的POSAS评分差异。

研究局限性：

本研究有几个局限性。首先，12名参与者的小样本量和单中心设计限制了研究结果的普遍性，以及检测罕见不良事件或确立临床疗效的能力。其次，研究人群由接受择期腹部整形术的健康成人组成，这提供了一个同质的伤口模型，但不能反映高风险人群，如糖尿病患者、吸烟者或易患增生性疤痕的个体，因此外部效度有限。

3个月的随访期未能捕捉到疤痕成熟的长期阶段。此外，患者内剂量比较——虽然减少了受试者间的变异性——但引入了疤痕段之间局部干扰的可能性。而且，几个结局指标依赖于主观的疤痕评估工具（例如POSAS、MSS、SCAR-Q），这些工具——尽管经过验证——即使在盲法评估下也存在观察者偏倚的风险。这些局限性将在未来的试验中通过更大的研究人群、更长的随访时间、多中心变异以及纳入高风险人群来解决。

可行性：

患者内设计通过减少所需样本量显著提高了可行性，因为每位参与者为每个伤口模型（开放和闭合）贡献四个治疗部位。因此，招募被认为是现实的，因为欧登塞大学医院接受择期腹部整形术的患者中常规有符合条件的患者。所有研究程序都整合到常规手术工作流程中，并且仅计划了三次非侵入性评估的随访，最大限度地减少了参与者的负担和退出风险。

研究团队完全可以使用手术设施、超声设备和临床摄影工具。此外，研究药物维替泊芬在其他适应症中已有既定的人体安全性数据，并且每位参与者仅需单次局部给药。这些因素共同确保了本研究在实践、后勤和伦理上的可行性。

风险、不良事件和潜在缺点：

维替泊芬在眼部使用中具有既定的安全性，但在本研究中给药方式不同。因此，可能会出现额外的或以前未观察到的不良反应。

可能的不良事件包括：

常见、非严重不良事件

• 注射部位轻度压痛、发红或肿胀。

罕见或潜在严重不良事件

• 对维替泊芬的过敏反应。
• 与注射程序或组织样本（穿刺活检）采集相关的感染。

潜在的长期影响

• 疤痕外观或规则性的改变。
• 疤痕周围区域的组织僵硬。
• 穿刺活检程序产生的小疤痕。

与任何临床研究一样，可能存在目前未知的风险。因此，将要求参与者在研究过程中如果遇到任何与健康相关的问题，告知研究团队。如果在研究期间发现新的或以前未识别的不良反应，将及时通知参与者，并有机会决定是否希望继续参与。

创新性：

本研究是首个调查皮内注射维替泊芬以减少人体疤痕的临床试验。大多数现有的疤痕治疗侧重于针对已形成疤痕的美容症状进行对症治疗，而非预防其形成。本项目提供了一个独特的机会，引入一种新的药物治疗概念，在损伤时针对纤维化的生物学机制（YAP/TAZ信号通路）进行干预。因此，本研究为维替泊芬一个全新的治疗适应症生成了安全性和初步疗效数据，具有显著的转化潜力和巨大的全球临床相关性。

临床影响：

过度疤痕形成仍然是一个主要的未满足的临床挑战，具有功能、美观和心理后果，每年影响着全球数百万患者。目前的治疗方案疗效有限且主要是反应性的，因为它们主要侧重于管理已形成的疤痕而非预防。

如果成功，本研究可能通过证明在损伤时可以通过靶向生物干预来调节疤痕形成，从而引入术后伤口护理的范式转变。皮内注射维替泊芬有潜力成为首个通过抑制纤维化信号通路来主动减少疤痕形成的药物治疗。

临床影响是巨大的：提高患者对手术后的满意度，获得更好的功能和美观结果，并为医疗保健系统节省大量成本。本研究的发现可能使广泛的外科领域受益，包括整形和重建外科、骨科、普通外科和皮肤科。最终，通过将强有力的临床前证据与临床数据联系起来，本研究有可能为疤痕预防和个性化伤口管理的新护理标准奠定基础。