SCARFREE-001: Verteporfiini arpien ehkäisyyn (SCARFREE-001)

Johdanto ja taustatiedot:

Arpien muodostuminen ihovammojen jälkeen edustaa merkittävää lääketieteellistä haastetta, jolla on sekä fyysisiä että psykososiaalisia seurauksia. Arvet voivat aiheuttaa kipua, kutinaa, liikkeen rajoittumista ja huomattavaa psykologista ahdistusta.

Vaikka aikuisten haavojen paraneminen johtaa tyypillisesti arpien muodostumiseen, sikiöiden haavat paranevat vähäisin tai ilman arpia, mikä viittaa siihen, että regeneratiivinen, arveton paraneminen on biologisesti mahdollista tietyissä olosuhteissa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Yes-Associated Protein (YAP) / Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) -signalointireitti on keskeinen fibroosin kehittymisessä. Tämän reitin estäminen on osoittanut lupaavia tuloksia kokeellisissa fibroosimalleissa.

YAP on mekaanisesti herkkä transkription kokoaktivaattori, jota säätelee Hippo-reitti. Sen aktiivisuudesta on tullut keskeinen tekijä siinä, käyvätkö vaurioituneet kudokset läpi regeneratiivisen paranemisen (normaalin rakenteen palauttaminen) vai fibrootisen korjauksen (arpien muodostuminen). Viimeaikaiset tutkimukset useissa eri elimissä osoittavat, että YAP-aktiivisuuden ajankohta ja kesto on ratkaiseva: Lyhytaikainen tai oikea-aikainen YAP-modulaatio voi edistää regeneraatiota, kun taas pitkäaikainen YAP-aktivaatio tai YAP:n täydellinen menetys usein kallistaa paranemista fibroosia kohti.

Verteporfiini on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä bentsoporfyriinijohdannainen, jota käytetään makuladegeneraation hoidossa ja joka myös estää YAP/TAZ-reittiä. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että verteporfiini vähentää solunulkoisen matriisin kerrostumista maksa-, munuais- ja verkkokalvofibroosissa. Erityisen merkittävästi Mascharak ja muut osoittivat äskettäin, että yksittäinen verteporfiiniannos aiheutti arpetonta haavanparantumista Duroc-sialla, mallilla, jonka ihon paranemisominaisuudet muistuttavat läheisesti ihmisen ominaisuuksia. Tulokset vahvistettiin edelleen käyttämällä ihmisen esinahkasiirremallia alasti-hiirillä. Näistä lupaavista esikliinisistä tuloksista huolimatta ihmisaineistoa verteporfiinin mahdollisuuksista arpien ehkäisijänä ei ole. Tämä tutkimus edustaa ensimmäistä yritystä kääntää nämä havainnot kliiniseen käytäntöön.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida intradermaalisesti annetun verteporfiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä tunnistaa sopivin annos arpien muodostumisen ehkäisemiseksi kirurgisissa haavoissa. Tulokset avaavat tien myöhemmille tutkimuksille, jotka tutkivat edelleen verteporfiinin antifibroottisia ominaisuuksia.

Hypoteesi:

Hypoteesina on, että yksittäinen intradermaali verteporfiiniannostus leikkauksen yhteydessä johtaa merkittävään arpien muodostumisen vähenemiseen verrattuna lumelääkkeeseen. Lisäksi odotetaan annos-vastesuhdetta, jossa korkeammat pitoisuudet johtavat suurempaan paranemiseen arpien laadussa vaarantamatta haavan paranemista. Lopuksi hypoteesina on, että hoito on turvallinen ja hyvin siedetty ihmisillä ilman vakavia haittavaikutuksia.

Tutkimussuunnitelma:

Tämä koe on vaiheen 2 prospektiivinen, satunnaistettu, yksisokko, lumekontrolloitu, intra-patient, yksikeskuksinen kliininen tutkimus, jossa jokainen osallistuja toimii omana kontrollinaan eri annostasoja annetaan eri osiin haavaa ja eri avoimiin haavoihin saman potilaan sisällä. Yksittäisten kohteiden kokonaisosallistumisaika on 3 kuukautta.

Yksisokkoteksti (osallistujien ja lopputulosten arvioijien sokkotus, leikkaavan kirurgin ollessa avoin) valittiin verteporfiinin näkyvän tummanvihreän värin vuoksi, mikä tekee täydellisen sokkotuksen vaikeaksi annostelun aikana. Intra-patient-suunnitelma valittiin minimoimaan potilaskohtainen vaihtelu haavan paranemisessa.

Satunnaistus ja sokkotus:

Hoitojako satunnaistetaan käyttäen tietokoneella luotua sarjaa osoittamaan verteporfiiniannostasoja ja lumelääkettä haava-alueille ja reikänäytteisiin kunkin osallistujan sisällä.

Otoskoko:

Yhteensä 12 osallistujaa on valittu sopivaksi otoskokoksi tähän tutkimukseen. Intra-patient-suunnittelun vuoksi, jossa jokainen osallistuja tuottaa kahdeksan arpilopputulosta (neljä suljettua ja neljä avointa haavaa), yhteensä 96 havaintoa on saatavilla turvallisuusarviointiin, tutkivaan annos-vasteanalyysiin ja vaikutuksen arviointiin. Taustalla olevat tilastolliset näkökohdat esitetään alla:

Kiinteä vaikutus: hoidon annos; satunnainen vaikutus: osallistuja. Parivertailut jokaisen verteporfiiniannoksen ja lumelääkkeen välillä suoritetaan käyttäen sekavaikutusmallia Dunnettin mukautuksella moninkertaiseen testaamiseen.

Aiempiin arpitutkimuksiin perustuen 6 pisteen ero POSAS:ssa pidetään kliinisesti merkityksellisenä. Olettaen keskihajonnan olevan 5-7 pistettä ja sisäisen korrelaation 0,3: 12 osallistujalla, joista kukin tuottaa 4 arpea mallia kohti (suljettu ja avoin). Suunnitelma tuottaa riittävän voiman (≥80 %, α = 0,025 per päätepiste Bonferroni-korjauksen jälkeen). Yhteensä 48 havaintoa mallia kohti, tukien mielekkäiden erojen erillistä havaitsemista molemmissa arpityypeissä.

Menetelmät:

Verteporfiinia annetaan intradermaalisella injektiolla haavan reunoihin kolmella annostasolla:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Nämä annostasot on perustettu esikliinisiin löydöksiin verteporfiinin antifibroottisista ominaisuuksista, joissa 2,0 mg/mL edustaa optimaalista annosta sian malleissa (korkeammat annokset osoittavat vähentynyttä tehoa), 1,0 mg/mL edustaa optimaalista annosta hiirimalleissa ja 0,5 mg/mL sisällytetään määrittämään minimaalinen tehokas annos.

Lääke annetaan suljetussa mallissa ompelun jälkeen ja avoimessa mallissa reikänäytteen oton jälkeen. Reikänäytteet otetaan alavatsasta pubikskarvoituksen alueelta arvioidakseen, tapahtuuko hiuskasvun uusiutuminen osana regeneratiivista prosessia ja minimoidakseen mahdollisten reikänäytteistä johtuvien arpien näkyvyyttä. Valoaktivaatiota ei käytetä tässä tutkimuksessa. Jokainen osallistuja saa kaikki kolme annostasoja plus yhden lumelääkkeen (suolaliuosinjektio) erillisissä haavan osissa ja erillisissä reikänäytteissä. Yksittäinen annostelu tapahtuu päivänä 0 (leikkauspäivä) ilman toistuvaa annostelua. Tämä ajankohta hyödyntää kriittistä varhaista YAP/TAZ-modulaatioikkunaa.

Osallistujia seurataan suunnitelluissa seurantakäynneissä päivänä 7, kuukaudessa 1 ja kuukaudessa 3, jolloin arpien laatua arvioidaan päätepisteen kautta sekä suljetussa että avoimessa mallissa:

• Potilaan ja tarkkailijan arpien arviointiasteikko (POSAS) 3 kuukaudessa. POSAS-pisteet vaihtelevat 6:sta (normaali iho) 60:een (pahin mahdollinen arpi) ja sisältävät kuusi kliinistä parametria: verisuonistoisuus, pigmentaatio, paksuus, pinnanmuoto, taipuisuus ja pinta-ala. Päätepiste määritellään POSAS-pisteiden eroksi verteporfiinilla hoidettujen ja lumelääkkeellä hoidettujen kohteiden välillä kunkin osallistujan sisällä.

Tutkimuksen rajoitukset:

Tällä tutkimuksella on useita rajoituksia. Ensinnäkin, pieni 12 osallistujan otoskoko ja yksikeskuksinen suunnittelu rajoittavat löydösten yleistettävyyttä ja kykyä havaita harvinaisia haittatapahtumia tai osoittaa kliinistä tehoa. Toiseksi, tutkimuspopulaatio koostuu terveistä aikuisista, jotka käyvät läpi valinnaisen vatsanpoiston, mikä tarjoaa homogeenisen haavamallin, mutta ei heijasta korkean riskin ryhmiä, kuten diabeetikkoja, tupakoitsijoita tai yksilöitä, jotka ovat alttiita hypertrofisille arville, joten ulkoinen validiteetti on rajallinen.

3 kuukauden seuranta-aika ei kykene sieppaamaan arpien kypsymisen pitkäaikaisia vaiheita. Lisäksi potilasvälinen annosvertailu - vaikka vähentää yksilöiden välistä vaihtelua - tuo mukanaan mahdollisuuden paikalliseen häiriöön arpisegmenttien välillä. Lisäksi useat lopputulosmittarit nojaavat subjektiivisiin arpien arviointityökaluihin (esim. POSAS, MSS, SCAR-Q), jotka - vaikka ovat validoituja - kantavat riskin tarkkailijavääristymästä jopa sokkotetussa arvioinnissa. Nämä rajoitukset käsitellään tulevissa kokeissa, joissa on suurempia tutkimuspopulaatioita, pidempi seuranta ja monikeskuksinen variaatio sekä korkean riskin ryhmien sisällyttäminen.

Toteuttamiskelpoisuus:

Intra-patient-suunnittelu parantaa merkittävästi toteuttamiskelpoisuutta vähentämällä vaadittua otoskokoa, sillä jokainen osallistuja tuottaa neljä hoitokohtaa haavamallia kohti (avoin ja suljettu). Rekrytointi on siksi realistinen, koska kelvolliset potilaat ovat rutiininomaisesti saatavilla niiden joukossa, jotka käyvät läpi valinnaisen vatsanpoiston Odensen yliopistollisessa sairaalassa. Kaikki tutkimustoimenpiteet integroidaan rutiinikirurgiseen työnkulkuun ja kolme seurantakäyntiä, jotka koostuvat vain ei-invasiivisista arvioinneista, on suunniteltu, minimoiden osallistujien rasituksen ja perääntymisriskin.

Tutkimusryhmällä on täysi pääsy kirurgisiin tiloihin, ultraääniin ja kliiniseen valokuvauskalustoon. Lisäksi tutkittavalla lääkeaineella, verteporfiinilla, on vakiintunut turvallisuusprofiili ihmisillä muissa indikaatioissa, ja vain yksittäinen, paikallinen annostelu vaaditaan osallistujaa kohti. Yhdessä nämä tekijät varmistavat, että tutkimus on käytännössä, logistisesti ja eettisesti toteuttamiskelpoinen.

Riskit, haittatapahtumat ja mahdolliset haitat:

Verteporfiinilla on vakiintunut turvallisuusprofiili silmänkäytössä, mutta sitä annetaan eri tavalla tässä tutkimuksessa. Siksi voi esiintyä lisä- tai aiemmin havaitsemattomia haittavaikutuksia.

Mahdollisia haittatapahtumia:

Yleiset, ei-vakavat haittatapahtumat

• Lievä arkuus, punoitus tai turvotus injektioalueilla.

Harvinaiset tai mahdollisesti vakavat haittatapahtumat

• Allerginen reaktio verteporfiiniin.
• Infektio, joka liittyy injektiomenettelyyn tai kudosnäytteiden keräämiseen (reikänäytteet).

Mahdolliset pitkäaikaisvaikutukset

• Muutokset arven kosmeettisessa ulkonäössä tai epäsäännöllisyydessä.
• Kudoksen jäykkyys arven ympäröivällä alueella.
• Pienet arvet, jotka johtuvat reikänäytemenettelyistä.

Kuten missä tahansa kliinisessä tutkimuksessa, voi olla riskejä, joita ei tällä hetkellä tunneta. Osallistujia pyydetään siksi ilmoittamaan tutkimusryhmälle, jos he kokevat terveyteen liittyviä ongelmia tutkimuksen aikana. Jos uusia tai aiemmin tunnistamattomia haittavaikutuksia havaitaan tutkimuksen aikana, osallistujille ilmoitetaan välittömästi ja heillä on mahdollisuus päättää, haluavatko jatkaa osallistumistaan.

Uutuus:

Tämä tutkimus on ensimmäinen kliininen koe, joka tutkii intradermaalista verteporfiinia arpien vähentämiseksi ihmisillä. Useimmat saatavilla olevat arpien hoidot keskittyvät oireiden hoitoon kosmeettisista oireista käsitellen vakiintuneita arpia sen sijaan, että niiden muodostumista ehkäistäisiin. Tämä projekti tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden esitellä uusi farmakologisen terapian käsite, joka kohdistuu fibroosin biologisiin mekanismeihin (YAP/TAZ-signalointireitti) vamman hetkellä. Tämä tutkimus tuottaa siksi turvallisuus- ja alustavia tehoaineistoja täysin uudelle terapiasovellukselle verteporfiinille, jolla on merkittävä translatiivinen potentiaali ja suuri globaali kliininen relevanssi.

Kliininen vaikutus:

Liiallinen arpien muodostuminen pysyy merkittävänä kliinisenä haasteena, jolla on toiminnallisia, esteettisiä ja psykologisia seurauksia, jotka vaikuttavat miljooniin potilaisiin maailmanlaajuisesti joka vuosi. Nykyiset hoitovaihtoehdot ovat rajallisia tehoissaan ja pääasiassa reaktiivisia, sillä ne keskittyvät suurelta osin vakiintuneiden arpien hallintaan sen sijaan, että niitä ehkäistäisiin.

Jos onnistunut, tämä tutkimus voisi tuoda paradigman muutoksen leikkauksen jälkeiseen haavanhoitoon osoittamalla, että arpien muodostumista voidaan moduloida vamman hetkellä kohdennetun biologisen interventiolla. Intradermaalisella verteporfiinilla on potentiaalia tulla ensimmäiseksi farmakologiseksi terapiaksi, joka aktiivisesti vähentää arpien muodostumista estämällä fibrootisia signalointireittejä.

Kliininen vaikutus on merkittävä: Parannettu potilastyytyväisyys leikkausten jälkeen paremmilla toiminnallisilla ja esteettisillä tuloksilla sekä merkittävät kustannussäästöt terveydenhuoltojärjestelmille. Tämän tutkimuksen löydökset voivat hyödyttää laajaa kirjaa kirurgisia aloja, mukaan lukien plastiikka- ja rekonstruktiokirurgia, ortopedia, yleiskirurgia ja dermatologia. Lopulta, yhdistämällä vahvat esikliiniset todisteet kliiniseen aineistoon, tällä tutkimuksella on potentiaalia luoda perusta uudelle hoitostandardille arpien ehkäisyssä ja personoidussa haavanhoidossa.