SCARFREE-001: Вертепорфин для предотвращения рубцевания (SCARFREE-001)

Введение и предыстория:

Образование рубцов после повреждения кожи представляет собой значительную медицинскую проблему с физическими и психосоциальными последствиями. Рубцы могут вызывать боль, зуд, ограничение движений и существенный психологический дискомфорт.

В то время как заживление ран у взрослых обычно приводит к образованию рубца, фетальные раны заживают с минимальным рубцеванием или без него, что указывает на биологическую возможность регенеративного, бесшовного заживления при определенных условиях. Недавние исследования определили сигнальный путь Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) как центральный в развитии фиброза. Ингибирование этого пути показало многообещающие результаты в экспериментальных моделях фиброза.

YAP — это механочувствительный транскрипционный коактиватор, регулируемый путем Hippo. Его активность стала ключевым определяющим фактором того, проходят ли поврежденные ткани регенеративное заживление (восстановление нормальной структуры) или фиброзное восстановление (образование рубца). Недавние исследования на нескольких органах показывают, что время и продолжительность активности YAP имеют решающее значение: временная или своевременная модуляция YAP может способствовать регенерации, тогда как устойчивая активация YAP или полная потеря YAP часто смещают заживление в сторону фиброза.

Вертепорфин — это одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) бензопорфириновый дериват, используемый для лечения макулярной дегенерации, который также ингибирует путь YAP/TAZ. Исследования на животных показали, что вертепорфин снижает отложение внеклеточного матрикса при фиброзе печени, почек и сетчатки. Самое примечательное, что Маскарак и др. недавно показали, что однократная доза вертепорфина индуцировала бесшовное заживление ран у свиньи породы Дюрок, модели с характеристиками заживления кожи, очень напоминающими человеческие. Результаты были дополнительно подтверждены с использованием модели трансплантата крайней плоти человека у голых мышей. Несмотря на эти многообещающие доклинические результаты, доказательств потенциальной эффективности вертепорфина в качестве лечения для предотвращения рубцов у человека не хватает. Это исследование представляет собой первую попытку перевести эти данные в клиническую практику.

Цель:

Цель этого исследования — оценить безопасность и переносимость, а также определить наиболее подходящую дозу интрадермального вертепорфина для предотвращения образования рубцов в хирургических ранах. Результаты проложат путь для последующих исследований, чтобы дополнительно изучить эффективность антифибротических свойств вертепорфина.

Гипотеза:

Предполагается, что однократное интрадермальное введение вертепорфина во время операции приведет к значительному уменьшению образования рубца по сравнению с плацебо. Кроме того, ожидается дозозависимая связь, при которой более высокие концентрации приводят к большему улучшению качества рубца без ущерба для заживления раны. Наконец, предполагается, что лечение будет безопасным и хорошо переносимым людьми без серьезных побочных эффектов.

Дизайн исследования:

Это испытание представляет собой клиническое исследование фазы 2, проспективное, рандомизированное, одинарное слепое, плацебо-контролируемое, внутрипациентное, одноцентровое, где каждый участник служит своим собственным контролем с различными уровнями доз, вводимыми в разные части раны и разные открытые раны у одного и того же пациента. Общий период участия для отдельных субъектов составляет 3 месяца.

Дизайн одинарного слепого исследования (ослепление участников и оценщиков исходов, при этом оперирующий хирург не ослеплен) был выбран из-за видимого темно-зеленого цвета вертепорфина, что затрудняет полное ослепление во время введения. Внутрипациентный дизайн был выбран для минимизации межиндивидуальной вариабельности в заживлении ран.

Рандомизация и ослепление:

Распределение по лечению будет рандомизировано с использованием компьютерно-генерируемой последовательности для назначения уровней дозы вертепорфина и плацебо на участки ран и пункционные биопсии внутри каждого участника.

Объем выборки:

Всего 12 участников было выбрано в качестве подходящего объема выборки для этого исследования. Из-за внутрипациентного дизайна, где каждый участник вносит восемь исходов рубцов (четыре закрытые и четыре открытые раны), всего будет доступно 96 наблюдений для оценки безопасности, разведочного анализа доза-эффект и оценки эффекта. Базовые статистические соображения представлены ниже:

Фиксированный эффект: доза лечения; случайный эффект: участник. Попарные сравнения между каждой дозой вертепорфина и плацебо будут выполнены с использованием модели смешанных эффектов с поправкой Даннетта для множественного тестирования.

Основываясь на предыдущих исследованиях рубцов, разница в 6 баллов по POSAS считается клинически значимой. При предположении стандартного отклонения 5-7 баллов и внутрисубъектной корреляции 0,3: с 12 участниками, каждый из которых вносит 4 рубца на модель (закрытые и открытые). Дизайн обеспечивает достаточную мощность (≥80%, α = 0,025 на конечную точку после поправки Бонферрони). Всего 48 наблюдений на модель, что позволяет отдельно обнаружить значимые различия в обоих типах рубцов.

Методы:

Вертепорфин будет вводиться путем интрадермальной инъекции в края раны на трех уровнях доз:

• 0,5 мг/мл
• 1,0 мг/мл
• 2,0 мг/мл. Эти уровни доз были установлены на основе доклинических данных об антифибротических свойствах вертепорфина, где 2,0 мг/мл представляет оптимальную дозу в свиных моделях (при более высоких дозах наблюдается снижение эффективности), 1,0 мг/мл представляет оптимальную дозу в мышиных моделях, а 0,5 мг/мл включена для определения минимальной эффективной дозы.

Препарат будет вводиться после наложения швов в закрытой модели и после создания пункции в открытой модели. Пункционные биопсии будут получены из нижней части живота в пределах лобковой области, чтобы оценить, происходит ли восстановление роста волос как часть регенеративного процесса, и минимизировать видимость любых рубцов, возникших в результате биопсий. В этом исследовании не будет использоваться световая активация. Каждый участник получит все три уровня доз плюс одно плацебо (инъекция физиологического раствора) в отдельных сегментах раны и отдельных пункционных биопсиях. Однократное введение произойдет в День 0 (день операции) без повторного дозирования. Это время использует критическое раннее окно модуляции YAP/TAZ.

Участники будут наблюдаться на запланированных контрольных визитах на 7-й день, 1-й и 3-й месяц, где качество рубца будет оцениваться по первичной конечной точке как для закрытой, так и для открытой модели:

• Шкала оценки рубца пациентом и наблюдателем (POSAS) через 3 месяца. Баллы POSAS варьируются от 6 (нормальная кожа) до 60 (самый худший вообразимый рубец) и включают шесть клинических параметров: васкуляризация, пигментация, толщина, рельеф, податливость и площадь поверхности. Конечная точка определяется как разница в балле POSAS между участками, обработанными вертепорфином, и участками, обработанными плацебо, внутри каждого участника.

Ограничения исследования:

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, небольшой объем выборки из 12 участников и одноцентровой дизайн ограничивают обобщаемость результатов и возможность обнаружения редких нежелательных явлений или установления клинической эффективности. Во-вторых, популяция исследования состоит из здоровых взрослых, подвергающихся плановой абдоминопластике, что обеспечивает однородную модель раны, но не отражает группы высокого риска, такие как пациенты с диабетом, курильщики или лица, склонные к гипертрофическому рубцеванию, поэтому внешняя валидность ограничена.

Период наблюдения в 3 месяца не охватывает долгосрочные фазы созревания рубца. Кроме того, сравнение доз внутри пациента — хотя и уменьшает межиндивидуальную вариабельность — вводит возможность локального взаимодействия между сегментами рубца. Более того, несколько показателей исхода полагаются на субъективные инструменты оценки рубца (например, POSAS, MSS, SCAR-Q), которые — несмотря на валидированность — несут риск предвзятости наблюдателя даже при ослепленной оценке. Эти ограничения будут устранены в будущих испытаниях с большими популяциями исследования, более длительным наблюдением и многоцентровым разнообразием, а также включением групп высокого риска.

Осуществимость:

Внутрипациентный дизайн значительно повышает осуществимость, уменьшая требуемый объем выборки, так как каждый участник вносит четыре участка лечения на модель раны (открытую и закрытую). Таким образом, набор считается реалистичным, поскольку подходящие пациенты регулярно доступны среди тех, кто проходит плановую абдоминопластику в Университетской больнице Оденсе. Все процедуры исследования интегрированы в обычный хирургический рабочий процесс, и запланированы три контрольных визита, состоящих только из неинвазивных оценок, что минимизирует нагрузку на участников и риск выбывания.

Исследовательская группа имеет полный доступ к хирургическим помещениям, ультразвуковому оборудованию и инструментам клинической фотографии. Кроме того, исследуемый лекарственный препарат, вертепорфин, имеет установленный профиль безопасности у людей при других показаниях, и требуется только однократное местное введение на участника. Вместе эти факторы обеспечивают практическую, логистическую и этическую осуществимость исследования.

Риски, нежелательные явления и потенциальные недостатки:

Вертепорфин имеет установленный профиль безопасности при офтальмологическом использовании, но в этом исследовании вводится иначе. Поэтому могут возникнуть дополнительные или ранее не наблюдавшиеся побочные эффекты.

Возможные нежелательные явления включают:

Частые, несерьезные нежелательные явления

• Легкая болезненность, покраснение или отек в местах инъекций.

Редкие или потенциально серьезные нежелательные явления

• Аллергическая реакция на вертепорфин.
• Инфекция, связанная с процедурой инъекции или забором образцов ткани (пункционные биопсии).

Потенциальные долгосрочные эффекты

• Изменения косметического вида или неровность рубца.
• Жесткость ткани в области, окружающей рубец.
• Мелкие рубцы, возникшие в результате процедур пункционной биопсии.

Как и в любом клиническом исследовании, могут существовать риски, которые в настоящее время неизвестны. Поэтому участников попросят информировать исследовательскую группу, если они испытывают какие-либо проблемы со здоровьем в ходе исследования. Если во время исследования будут выявлены новые или ранее нераспознанные побочные эффекты, участники будут своевременно проинформированы и получат возможность решить, хотят ли они продолжить свое участие.

Новизна:

Это исследование является первым клиническим испытанием по изучению интрадермального вертепорфина для уменьшения рубцевания у людей. Большинство доступных методов лечения рубцов сосредоточены на симптоматическом лечении косметических симптомов, направленном на уже сформировавшиеся рубцы, а не на предотвращение их образования. Этот проект предлагает уникальную возможность внедрить новую концепцию фармакологической терапии, направленную на биологические механизмы фиброза (сигнальный путь YAP/TAZ) в момент повреждения. Таким образом, это исследование генерирует данные о безопасности и предварительной эффективности для совершенно нового терапевтического показания вертепорфина со значительным трансляционным потенциалом и большой глобальной клинической значимостью.

Клиническое влияние:

Чрезмерное рубцевание остается серьезной неудовлетворенной клинической проблемой с функциональными, эстетическими и психологическими последствиями, затрагивающими миллионы пациентов по всему миру каждый год. Текущие варианты лечения ограничены по эффективности и в основном реактивны, поскольку они в значительной степени сосредоточены на лечении уже сформировавшихся рубцов, а не на профилактике.

В случае успеха это исследование может привести к смене парадигмы в послеоперационном уходе за ранами, продемонстрировав, что рубцевание можно модулировать в момент повреждения с помощью целевого биологического вмешательства. Интрадермальный вертепорфин имеет потенциал стать первой фармакологической терапией, активно снижающей образование рубцов путем ингибирования фибротических сигнальных путей.

Клиническое влияние существенно: повышение удовлетворенности пациентов после операций с лучшими функциональными и эстетическими результатами и значительная экономия затрат для систем здравоохранения. Результаты этого исследования могут принести пользу широкому спектру хирургических областей, включая пластическую и реконструктивную хирургию, ортопедию, общую хирургию и дерматологию. В конечном счете, соединяя убедительные доклинические данные с клиническими данными, это исследование имеет потенциал заложить основу для нового стандарта лечения в профилактике рубцов и персонализированном ведении ран.