SCARFREE-001: Verteporfina para Prevenção de Cicatrizes (SCARFREE-001)

Introdução e Antecedentes:

A formação de cicatrizes após lesões cutâneas representa um desafio médico significativo com consequências físicas e psicossociais. As cicatrizes podem causar dor, prurido, movimento restrito e angústia psicológica substancial.

Embora a cicatrização de feridas em adultos resulte tipicamente na formação de cicatrizes, as feridas fetais cicatrizam com cicatrizes mínimas ou inexistentes, sugerindo que a cicatrização regenerativa, sem cicatrizes, é biologicamente possível em condições específicas. A investigação recente identificou a via de sinalização da Proteína Associada ao Yes (YAP)/Co-ativador Transcricional com motivo de ligação PDZ (TAZ) como central para o desenvolvimento de fibrose. A inibição desta via mostrou resultados promissores em modelos experimentais de fibrose.

A YAP é um coativador transcricional mecanossensível regulado pela via Hippo. A sua atividade emergiu como um determinante-chave de se os tecidos lesionados sofrem cicatrização regenerativa (restaurando a estrutura normal) ou reparação fibrótica (formação de cicatriz). Estudos recentes em vários órgãos indicam que o momento e a duração da atividade da YAP são críticos: A modulação transitória ou oportuna da YAP pode promover a regeneração, enquanto a ativação sustentada da YAP ou a perda completa da YAP frequentemente desvia a cicatrização para a fibrose.

A Verteporfina é um derivado benzoporfirínico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) utilizado no tratamento da degeneração macular que também inibe a via YAP/TAZ. Estudos em animais demonstraram que a verteporfina reduz a deposição de matriz extracelular na fibrose hepática, renal e retiniana. Mais notavelmente, Mascharak et al. mostraram recentemente que uma dose única de verteporfina induziu cicatrização de feridas sem cicatriz no porco Duroc, um modelo com características de cicatrização cutânea que se assemelham muito às dos humanos. Os resultados foram posteriormente validados utilizando um modelo de enxerto de prepúcio humano em ratinhos nus. Apesar destes resultados pré-clínicos promissores, faltam evidências humanas do potencial da verteporfina como tratamento preventivo de cicatrizes. Este estudo representa a primeira tentativa de traduzir estas descobertas para a prática clínica.

Objetivo:

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a tolerabilidade e identificar a dose mais apropriada de verteporfina intradérmica para a prevenção da formação de cicatrizes em feridas cirúrgicas. Os resultados abrirão caminho para estudos subsequentes para investigar mais aprofundadamente a eficácia das propriedades antifibróticas da verteporfina.

Hipótese:

Hipótese-se que uma administração intradérmica única de verteporfina no momento da cirurgia resultará numa redução significativa na formação de cicatrizes em comparação com placebo. Além disso, espera-se uma relação dose-resposta, com concentrações mais elevadas a conduzirem a uma maior melhoria na qualidade da cicatriz sem comprometer a cicatrização da ferida. Por fim, hipótese-se que o tratamento seja seguro e bem tolerado em humanos, sem efeitos adversos graves.

Desenho do Estudo:

Este ensaio é um ensaio clínico de fase 2, prospetivo, randomizado, simples-cego, controlado por placebo, intra-paciente, monocêntrico, em que cada participante serve como seu próprio controlo, com diferentes níveis de dose administrados a diferentes partes da ferida e a diferentes feridas abertas dentro do mesmo paciente. O período total de participação para os sujeitos individuais é de 3 meses.

O desenho de estudo simples-cego (cegamento dos participantes e dos avaliadores de resultados, com o cirurgião operador não cego) foi selecionado devido à cor verde escura visível da verteporfina, o que dificulta o cegamento total durante a administração. Um desenho intra-paciente foi escolhido para minimizar a variabilidade inter-paciente na cicatrização de feridas.

Randomização e cegamento:

A alocação do tratamento será randomizada utilizando uma sequência gerada por computador para atribuir níveis de dose de verteporfina e placebo a áreas de ferida e biópsias por punch dentro de cada participante.

Tamanho da Amostra:

Um total de 12 participantes foi escolhido como um tamanho de amostra apropriado para este estudo. Devido ao desenho intra-paciente, em que cada participante contribui com oito resultados de cicatriz (quatro feridas fechadas e quatro feridas abertas), um total de 96 observações estarão disponíveis para avaliação de segurança, análise exploratória dose-resposta e estimativa do efeito. As considerações estatísticas subjacentes são apresentadas abaixo:

Efeito fixo: dose do tratamento; efeito aleatório: participante. Comparações emparelhadas entre cada dose de verteporfina e placebo serão realizadas utilizando um modelo de efeitos mistos com ajuste de Dunnett para testes múltiplos.

Com base em estudos anteriores sobre cicatrizes, uma diferença de 6 pontos no POSAS é considerada clinicamente significativa. Assumindo um desvio padrão de 5-7 pontos e uma correlação intra-sujeito de 0,3: Com 12 participantes, cada um contribuindo com 4 cicatrizes por modelo (fechadas e abertas). O desenho produz poder suficiente (≥80%, α = 0,025 por endpoint após correção de Bonferroni). Total de 48 observações por modelo, suportando a deteção separada de diferenças significativas em ambos os tipos de cicatriz.

Métodos:

A Verteporfina será administrada por injeção intradérmica nas margens da ferida em três níveis de dose:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Estes níveis de dose foram estabelecidos com base em descobertas pré-clínicas sobre as propriedades antifibróticas da verteporfina, em que 2,0 mg/mL representa a dose ótima em modelos porcinos (com doses mais elevadas mostrando eficácia reduzida), 1,0 mg/mL representa a dose ótima em modelos murinos e 0,5 mg/mL é incluída para determinar a dose eficaz mínima.

O fármaco será administrado após sutura no modelo fechado, e após criação do punch no modelo aberto. Biópsias por punch serão obtidas do abdómen inferior, dentro da região púbica com pelos, para avaliar se o recrescimento capilar ocorre como parte do processo regenerativo e para minimizar a visibilidade de quaisquer cicatrizes resultantes das biópsias. Nenhuma ativação por luz será utilizada neste estudo. Cada participante receberá todos os três níveis de dose mais um placebo (injeção de solução salina) em segmentos de ferida separados e biópsias por punch separadas. Uma administração única ocorrerá no Dia 0 (dia da cirurgia) sem doses repetidas. Este momento explora a janela crítica precoce de modulação YAP/TAZ.

Os participantes serão monitorizados em visitas de seguimento planeadas no Dia 7, Mês 1 e Mês 3, onde a qualidade da cicatriz será avaliada através do endpoint primário para ambos os modelos fechado e aberto:

• A Escala de Avaliação da Cicatriz pelo Paciente e Observador (POSAS) aos 3 meses. As pontuações POSAS variam de 6 (pele normal) a 60 (cicatriz pior imaginável) e incluem seis parâmetros clínicos: Vascularidade, pigmentação, espessura, relevo, maleabilidade e área de superfície. O endpoint é definido como a diferença na pontuação POSAS entre os locais tratados com verteporfina e os locais tratados com placebo dentro de cada participante.

Limitações do Estudo:

Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, o pequeno tamanho da amostra de 12 participantes e o desenho monocêntrico limitam a generalizabilidade dos resultados e a capacidade de detetar eventos adversos raros ou estabelecer eficácia clínica. Em segundo lugar, a população do estudo consiste em adultos saudáveis submetidos a abdominoplastia eletiva, o que fornece um modelo de ferida homogéneo, mas não reflete grupos de alto risco, como doentes com diabetes, fumadores ou indivíduos propensos a cicatrizes hipertróficas, portanto, a validade externa é limitada.

O período de seguimento de 3 meses não captura as fases de longo prazo da maturação da cicatriz. Além disso, a comparação de doses intra-paciente - embora reduza a variabilidade interindividual - introduz a possibilidade de interferência local entre os segmentos da cicatriz. Além disso, várias medidas de resultado dependem de ferramentas de avaliação subjetiva de cicatrizes (por exemplo, POSAS, MSS, SCAR-Q) que - apesar de validadas - carregam um risco de viés do observador mesmo sob avaliação cega. Estas limitações serão abordadas em ensaios futuros com populações de estudo maiores, seguimento mais longo e variação multicêntrica, bem como inclusão de grupos de alto risco.

Viabilidade:

O desenho intra-paciente aumenta significativamente a viabilidade ao reduzir o tamanho da amostra necessário, pois cada participante contribui com quatro locais de tratamento por modelo de ferida (aberto e fechado). O recrutamento é, portanto, considerado realista, uma vez que doentes elegíveis estão rotineiramente disponíveis entre aqueles submetidos a abdominoplastia eletiva no Hospital Universitário de Odense. Todos os procedimentos do estudo estão integrados no fluxo de trabalho cirúrgico de rotina e três visitas de seguimento, consistindo apenas de avaliações não invasivas, estão planeadas, minimizando o fardo do participante e o risco de desistência.

A equipa de investigação tem acesso total a instalações cirúrgicas, equipamento de ultrassom e ferramentas de fotografia clínica. Além disso, o produto medicinal em investigação, verteporfina, tem um perfil de segurança estabelecido em humanos para outras indicações, e apenas uma administração única e local é necessária por participante. Em conjunto, estes fatores asseguram que o estudo é viável de forma prática, logística e ética.

Riscos, Eventos Adversos e Potenciais Desvantagens:

A Verteporfina tem um perfil de segurança estabelecido no uso ocular, mas é administrada de forma diferente neste estudo. Portanto, efeitos adversos adicionais ou previamente não observados podem ocorrer.

Possíveis eventos adversos incluem:

Eventos adversos comuns, não graves

• Sensibilidade ligeira, vermelhidão ou inchaço nos locais de injeção.

Eventos adversos raros ou potencialmente graves

• Reação alérgica à verteporfina.
• Infeção relacionada com o procedimento de injeção ou com a recolha de amostras de tecido (biópsias por punch).

Potenciais efeitos a longo prazo

• Alterações na aparência cosmética ou irregularidade da cicatriz.
• Rigidez do tecido na área circundante da cicatriz.
• Cicatrizes pequenas resultantes dos procedimentos de biópsia por punch.

Como em qualquer estudo clínico, podem existir riscos atualmente desconhecidos. Portanto, será pedido aos participantes que informem a equipa do estudo se experienciarem quaisquer problemas relacionados com a saúde durante o decorrer do estudo. Se novos efeitos adversos ou previamente não reconhecidos forem identificados durante o estudo, os participantes serão informados prontamente e terão a oportunidade de decidir se desejam continuar a sua participação.

Novidade:

Este estudo é o primeiro ensaio clínico a investigar a verteporfina intradérmica para reduzir cicatrizes em humanos. A maioria dos tratamentos disponíveis para cicatrizes concentra-se no tratamento sintomático dos sintomas cosméticos, abordando cicatrizes estabelecidas em vez de prevenir a sua formação. Este projeto oferece uma possibilidade única de introduzir um novo conceito de terapia farmacológica direcionada aos mecanismos biológicos da fibrose (via de sinalização YAP/TAZ) no momento da lesão. Este estudo, portanto, gera dados de segurança e eficácia preliminar para uma indicação terapêutica completamente nova da verteporfina, com potencial translacional significativo e grande relevância clínica global.

Impacto Clínico:

A cicatrização excessiva continua a ser um grande desafio clínico não satisfeito, com consequências funcionais, estéticas e psicológicas que afetam milhões de doentes em todo o mundo todos os anos. As opções de tratamento atuais são limitadas em eficácia e principalmente reativas, pois focam-se largamente na gestão de cicatrizes estabelecidas em vez de na prevenção.

Se bem-sucedido, este estudo poderia introduzir uma mudança de paradigma nos cuidados pós-operatórios de feridas, demonstrando que a cicatrização pode ser modulada no momento da lesão através de intervenção biológica direcionada. A verteporfina intradérmica tem o potencial de se tornar a primeira terapia farmacológica a reduzir ativamente a formação de cicatrizes, inibindo as vias de sinalização fibróticas.

O impacto clínico é substancial: Maior satisfação do doente após cirurgias com melhores resultados funcionais e estéticos e economias de custos significativas para os sistemas de saúde. As descobertas deste estudo poderiam beneficiar uma ampla gama de áreas cirúrgicas, incluindo cirurgia plástica e reconstrutiva, ortopedia, cirurgia geral e dermatologia. Em última análise, ao fazer a ponte entre fortes evidências pré-clínicas e dados clínicos, este estudo tem o potencial de lançar as bases para um novo padrão de cuidados na prevenção de cicatrizes e na gestão personalizada de feridas.