SCARFREE-001: Verteporfin för ärrprevention (SCARFREE-001)

Introduktion och bakgrund:

Ärrbildning efter hudskada utgör en betydande medicinsk utmaning med både fysiska och psykosociala konsekvenser. Ärr kan orsaka smärta, klåda, begränsad rörlighet och betydande psykologisk ångest.

Medan läkning av sår hos vuxna vanligtvis resulterar i ärrbildning, läker fostersår med minimal eller ingen ärrbildning, vilket tyder på att regenerativ, ärrfri läkning är biologiskt möjlig under specifika förhållanden. Ny forskning har identifierat Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ)-signalering som central för fibrosutveckling. Hämning av denna signalväg har visat lovande resultat i experimentella fibrosmodeller.

YAP är en mekanokänslig transkriptionskoaktiverare som regleras av Hippo-signalvägen. Dess aktivitet har framträtt som en avgörande faktor för om skadade vävnader genomgår regenerativ läkning (återställer normal struktur) eller fibrotisk reparation (ärrbildning). Nya studier över flera organ indikerar att timingen och varaktigheten av YAP-aktivitet är avgörande: Tillfällig eller väl timingad YAP-modulering kan främja regeneration, medan ihållande YAP-aktivering eller fullständig förlust av YAP ofta förskjuter läkningen mot fibros.

Verteporfin är ett av Food and Drug Administration (FDA) godkänt benzoporfyrinderivat som används för behandling av makuladegeneration och som också hämmar YAP/TAZ-signalvägen. Djurstudier har visat att verteporfin minskar extracellulär matrixdeponering vid lever-, njur- och retinafibros. Framför allt har Mascharak et al. nyligen visat att en enda dos verteporfin inducerade ärrfri sårläkning i Duroc-grisen, en modell med hudläkningskarakteristika som nära liknar människans. Resultaten validerades ytterligare med en human förhudstransplantatmodell i nakna möss. Trots dessa lovande prekliniska resultat saknas human evidens för verteporfins potential som ärrförebyggande behandling. Denna studie representerar det första försöket att översätta dessa fynd till klinisk praxis.

Syfte:

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerhet och tolerabilitet och att identifiera den mest lämpliga dosen av intradermal verteporfin för förebyggande av ärrbildning i kirurgiska sår. Resultaten kommer att bana väg för efterföljande studier för att ytterligare undersöka effekten av verteporfins antifibrotiska egenskaper.

Hypotes:

Det antas att en enda intradermal administration av verteporfin vid tidpunkten för operation kommer att resultera i en signifikant minskning av ärrbildning jämfört med placebo. Vidare förväntas en dos-responsrelation, där högre koncentrationer leder till större förbättring av ärrkvalitet utan att äventyra sårläkning. Slutligen antas behandlingen vara säker och väl tolererad hos människor utan allvarliga biverkningar.

Studiedesign:

Denna studie är en fas 2, prospektiv, randomiserad, enkelblindad, placebokontrollerad, intraindividuell, enkelcentrerad klinisk prövning där varje deltagare fungerar som sin egen kontroll med olika dosnivåer administrerade till olika delar av såret och olika öppna sår inom samma patient. Den totala deltagartiden för de enskilda deltagarna är 3 månader.

Den enkelblindade studiedesignen (blindning av deltagare och utfallsvärderare, med opererande kirurg icke-blindad) valdes på grund av verteporfins synliga mörkgröna färg, vilket gör fullständig blindning svår under administrationen. En intraindividuell design valdes för att minimera interindividuell variation i sårläkning.

Randomisering och blindning:

Behandlingstilldelning kommer att randomiseras med en datorgenererad sekvens för att tilldela verteporfindosnivåer och placebo till sårsegment och punchbiopsier inom varje deltagare.

Stickprovsstorlek:

Totalt 12 deltagare har valts som en lämplig stickprovsstorlek för denna studie. På grund av den intraindividuella designen, där varje deltagare bidrar med åtta ärrutfall (fyra slutna och fyra öppna sår), kommer totalt 96 observationer att vara tillgängliga för säkerhetsbedömning, explorativ dos-responsanalys och effektskattning. De underliggande statistiska övervägandena presenteras nedan:

Fast effekt: behandlingsdos; slumpmässig effekt: deltagare. Parvisa jämförelser mellan varje verteporfindos och placebo kommer att utföras med en mixed-effects-modell med Dunnett-justering för multipel testning.

Baserat på tidigare ärrstudier anses en 6-punkts skillnad i POSAS vara kliniskt meningsfull. Antagande av en standardavvikelse på 5-7 poäng och intraindividuell korrelation på 0,3: Med 12 deltagare, var och en bidrar med 4 ärr per modell (slutna och öppna). Designen ger tillräcklig styrka (≥80 %, α = 0,025 per ändpunkt efter Bonferroni-korrigering). Totalt 48 observationer per modell, vilket stöder separat detektering av meningsfulla skillnader i båda ärrtyperna.

Metoder:

Verteporfin kommer att administreras genom intradermal injektion i sårkanterna vid tre dosnivåer:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Dessa dosnivåer har etablerats baserat på prekliniska fynd om verteporfins antifibrotiska egenskaper där 2,0 mg/mL representerar den optimala dosen i grismodeller (med högre doser som visar minskad effekt), 1,0 mg/mL representerar den optimala dosen i mössmodeller och 0,5 mg/mL inkluderas för att bestämma den minimala effektiva dosen.

Läkemedlet kommer att administreras efter sutur i den slutna modellen och efter punchskapande i den öppna modellen. Punchbiopsier kommer att tas från nedre buken inom det pubeshåriga området för att utvärdera om hårtillväxt återuppstår som en del av den regenerativa processen och för att minimera synligheten av eventuella ärr från biopsierna. Ingen ljusaktivering kommer att användas i denna studie. Varje deltagare kommer att få alla tre dosnivåer plus en placebo (saltlösningsinjektion) i separata sårsegment och separata punchbiopsier. En enda administration kommer att ske på dag 0 (operationsdagen) utan upprepad dosering. Denna timing utnyttjar det kritiska tidiga YAP/TAZ-moduleringsfönstret.

Deltagare kommer att övervakas vid planerade uppföljningsbesök på dag 7, månad 1 och månad 3 där ärrkvalitet kommer att bedömas via primära ändpunkter för både den slutna och öppna modellen:

• Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) vid 3 månader. POSAS-poäng sträcker sig från 6 (normal hud) till 60 (värsta tänkbara ärr) och inkluderar sex kliniska parametrar: Vaskularitet, pigmentering, tjocklek, relief, böjlighet och ytarea. Ändpunkten definieras som skillnaden i POSAS-poäng mellan verteporfinbehandlade platser och placebobehandlade platser inom varje deltagare.

Studiebegränsningar:

Denna studie har flera begränsningar. För det första begränsar den lilla stickprovsstorleken på 12 deltagare och enkelcentrerade designen generaliserbarheten av fynden och förmågan att upptäcka sällsynta biverkningar eller fastställa klinisk effekt. För det andra består studiegruppen av friska vuxna som genomgår elektiv abdominoplastik, vilket ger en homogen sårmodell men inte återspeglar högriskgrupper såsom patienter med diabetes, rökare eller individer benägna för hypertrofiska ärr, varför extern validitet är begränsad.

Uppföljningsperioden på 3 månader misslyckas med att fånga de långsiktiga faserna av ärrmognad. Dessutom introducerar intraindividuell dosjämförelse – även om den minskar interindividuell variation – möjligheten av lokal interferens mellan ärrsegmenten. Vidare förlitar sig flera utfallsmått på subjektiva ärrbedömningsverktyg (t.ex. POSAS, MSS, SCAR-Q) som – trots att de är validerade – bär en risk för observatörsbias även under blindad utvärdering. Dessa begränsningar kommer att adresseras i framtida prövningar med större studiegrupper, längre uppföljning och multicentervariation samt inkludering av högriskgrupper.

Genomförbarhet:

Den intraindividuella designen förbättrar genomförbarheten avsevärt genom att minska den erforderliga stickprovsstorleken eftersom varje deltagare bidrar med fyra behandlingsplatser per sårmodell (öppen och sluten). Rekrytering anses därför realistisk, eftersom kvalificerade patienter regelbundet finns tillgängliga bland de som genomgår elektiv abdominoplastik vid Odense Universitetssjukhus. Alla studieprocedurer är integrerade i den rutinmässiga kirurgiska arbetsflödet och tre uppföljningsbesök som endast består av icke-invasiva bedömningar planeras, vilket minimerar deltagarbörda och risk för utträde.

Forskningsgruppen har full tillgång till kirurgiska faciliteter, ultraljudsutrustning och kliniska fotografiverktyg. Vidare har det undersökta läkemedlet, verteporfin, en etablerad säkerhetsprofil hos människor för andra indikationer, och endast en enda, lokal administration krävs per deltagare. Tillsammans säkerställer dessa faktorer att studien är praktiskt, logistiskt och etiskt genomförbar.

Risker, biverkningar och potentiella nackdelar:

Verteporfin har en etablerad säkerhetsprofil vid okulärt bruk men administreras annorlunda i denna studie. Därför kan ytterligare eller tidigare oobserverade biverkningar förekomma.

Möjliga biverkningar inkluderar:

Vanliga, icke-allvarliga biverkningar

• Mild ömhet, rodnad eller svullnad vid injektionsplatserna.

Sällsynta eller potentiellt allvarliga biverkningar

• Allergisk reaktion mot verteporfin.
• Infektion relaterad till injektionsproceduren eller insamling av vävnadsprover (punchbiopsier).

Potentiella långsiktiga effekter

• Förändringar i kosmetiskt utseende eller oregelbundenhet hos ärret.
• Vävnadsstelhet i området kring ärret.
• Små ärr som resultat av punchbiopsiprocedurerna.

Som med vilken klinisk studie som helst kan det finnas risker som för närvarande är okända. Deltagare kommer därför att ombedjas att informera studieteamet om de upplever några hälsorelaterade problem under studiens gång. Om nya eller tidigare oigenkända biverkningar identifieras under studien kommer deltagare att informeras omgående och ha möjlighet att besluta om de vill fortsätta sitt deltagande.

Nyhet:

Denna studie är den första kliniska prövningen som undersöker intradermal verteporfin för att minska ärrbildning hos människor. De flesta tillgängliga ärrbehandlingar fokuserar på symtomatisk behandling av kosmetiska symptom som adresserar etablerade ärr snarare än att förhindra deras bildning. Detta projekt erbjuder en unik möjlighet att introducera ett nytt koncept av farmakologisk terapi som riktar sig mot de biologiska mekanismerna för fibros (YAP/TAZ-signalvägen) vid tidpunkten för skada. Denna studie genererar därför säkerhets- och preliminära effektdata för en helt ny terapeutisk indikation av verteporfin med betydande translationspotential och stor global klinisk relevans.

Klinisk påverkan:

Överdriven ärrbildning förblir en stor otillfredsställd klinisk utmaning med funktionella, estetiska och psykologiska konsekvenser som påverkar miljoner patienter världen över varje år. Nuvarande behandlingsalternativ är begränsade i effekt och främst reaktiva eftersom de i stor utsträckning fokuserar på hantering av etablerade ärr snarare än förebyggande.

Om framgångsrik skulle denna studie kunna introducera ett paradigmskifte i postoperativ sårvård genom att demonstrera att ärrbildning kan moduleras vid tidpunkten för skada genom riktad biologisk intervention. Intradermal verteporfin har potential att bli den första farmakologiska terapin som aktivt minskar ärrbildning genom att hämma fibrotiska signalvägar.

Den kliniska påverkan är betydande: Förbättrad patienttillfredsställelse efter operationer med bättre funktionella och estetiska resultat och betydande kostnadsbesparingar för hälso- och sjukvårdssystem. Fynden från denna studie skulle kunna gynna ett brett spektrum av kirurgiska områden, inklusive plast- och rekonstruktiv kirurgi, ortopedi, allmänkirurgi och dermatologi. I slutändan, genom att överbrygga stark preklinisk evidens med kliniska data, har denna studie potential att lägga grunden för en ny standardvård inom ärrförebyggande och personlig sårhantering.