SCARFREE-001: Verteporfin zur Narbenprävention (SCARFREE-001)

Einleitung und Hintergrund:

Die Narbenbildung nach Hautverletzungen stellt eine erhebliche medizinische Herausforderung mit sowohl physischen als auch psychosozialen Folgen dar. Narben können Schmerzen, Juckreiz, Bewegungseinschränkungen und erhebliche psychische Belastungen verursachen.

Während die Wundheilung bei Erwachsenen typischerweise zur Narbenbildung führt, heilen fetale Wunden mit minimaler oder keiner Narbenbildung, was darauf hindeutet, dass regenerative, narbenfreie Heilung unter bestimmten Bedingungen biologisch möglich ist. Jüngste Forschungen haben den Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ)-Signalweg als zentral für die Entwicklung von Fibrose identifiziert. Die Hemmung dieses Signalwegs hat in experimentellen Fibrosemodellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

YAP ist ein mechanosensitiver Transkriptionskoaktivator, der durch den Hippo-Signalweg reguliert wird. Seine Aktivität hat sich als entscheidender Faktor dafür erwiesen, ob verletzte Gewebe eine regenerative Heilung (Wiederherstellung der normalen Struktur) oder eine fibrotische Reparatur (Narbenbildung) durchlaufen. Jüngste Studien über mehrere Organe hinweg zeigen, dass der Zeitpunkt und die Dauer der YAP-Aktivität entscheidend sind: Transiente oder zeitgerechte YAP-Modulation kann die Regeneration fördern, während anhaltende YAP-Aktivierung oder vollständiger Verlust von YAP oft die Heilung in Richtung Fibrose lenkt.

Verteporfin ist ein von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenes Benzoporphyrin-Derivat zur Behandlung von Makuladegeneration, das auch den YAP/TAZ-Signalweg hemmt. Tierversuche haben gezeigt, dass Verteporfin die Ablagerung der extrazellulären Matrix bei Leber-, Nieren- und Netzhautfibrose reduziert. Besonders bemerkenswert ist, dass Mascharak et al. kürzlich zeigten, dass eine Einzeldosis Verteporfin eine narbenfreie Wundheilung beim Duroc-Schwein induzierte, einem Modell mit Hautheilungseigenschaften, die denen des Menschen sehr ähneln. Die Ergebnisse wurden weiterhin mit einem menschlichen Vorhauttransplantatmodell in nackten Mäusen validiert. Trotz dieser vielversprechenden präklinischen Ergebnisse fehlen humanmedizinische Belege für das Potenzial von Verteporfin als narbenverhindernde Behandlung. Diese Studie stellt den ersten Versuch dar, diese Erkenntnisse in die klinische Praxis zu übertragen.

Ziel:

Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten und die am besten geeignete Dosis von intradermalem Verteporfin zur Verhinderung der Narbenbildung in chirurgischen Wunden zu ermitteln. Die Ergebnisse werden den Weg für nachfolgende Studien ebnen, um die Wirksamkeit der antifibrotischen Eigenschaften von Verteporfin weiter zu untersuchen.

Hypothese:

Es wird vermutet, dass eine einmalige intradermale Verabreichung von Verteporfin zum Zeitpunkt der Operation im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung der Narbenbildung führt. Darüber hinaus wird eine Dosis-Wirkungs-Beziehung erwartet, wobei höhere Konzentrationen zu einer größeren Verbesserung der Narbenqualität führen, ohne die Wundheilung zu beeinträchtigen. Schließlich wird angenommen, dass die Behandlung beim Menschen sicher und gut verträglich ist, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen.

Studiendesign:

Diese Studie ist eine Phase-2-, prospektive, randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte, intraindividuelle, monozentrische klinische Studie, bei der jeder Teilnehmer als seine eigene Kontrolle dient, wobei unterschiedliche Dosisstufen an verschiedenen Teilen der Wunde und verschiedenen offenen Wunden innerhalb desselben Patienten verabreicht werden. Die gesamte Teilnahmedauer für die einzelnen Probanden beträgt 3 Monate.

Das einfach verblindete Studiendesign (Verblindung der Teilnehmer und Ergebnisbewerter, während der operierende Chirurg nicht verblindet ist) wurde aufgrund der sichtbaren dunkelgrünen Farbe von Verteporfin gewählt, was eine vollständige Verblindung während der Verabreichung erschwert. Ein Intraindividuelles Design wurde gewählt, um die interindividuelle Variabilität in der Wundheilung zu minimieren.

Randomisierung und Verblindung:

Die Behandlungszuweisung wird mithilfe einer computergenerierten Sequenz randomisiert, um Verteporfin-Dosisstufen und Placebo Wundbereichen und Stanzbiopsien innerhalb jedes Teilnehmers zuzuweisen.

Stichprobengröße:

Insgesamt 12 Teilnehmer wurden als angemessene Stichprobengröße für diese Studie gewählt. Aufgrund des intraindividuellen Designs, bei dem jeder Teilnehmer acht Narbenergebnisse beisteuert (vier geschlossene und vier offene Wunden), stehen insgesamt 96 Beobachtungen für die Sicherheitsbewertung, die explorative Dosis-Wirkungs-Analyse und die Effektschätzung zur Verfügung. Die zugrundeliegenden statistischen Überlegungen werden unten dargestellt:

Fester Effekt: Behandlungsdosis; Zufallseffekt: Teilnehmer. Paarweise Vergleiche zwischen jeder Verteporfin-Dosis und Placebo werden mithilfe eines gemischten Effektmodells mit Dunnett-Anpassung für multiples Testen durchgeführt.

Basierend auf früheren Narbenstudien wird ein Unterschied von 6 Punkten in POSAS als klinisch bedeutsam angesehen. Unter Annahme einer Standardabweichung von 5-7 Punkten und einer intraindividuellen Korrelation von 0,3: Mit 12 Teilnehmern, die jeweils 4 Narben pro Modell beisteuern (geschlossen und offen). Das Design liefert ausreichende Power (≥80 %, α = 0,025 pro Endpunkt nach Bonferroni-Korrektur). Insgesamt 48 Beobachtungen pro Modell, die die separate Erkennung bedeutsamer Unterschiede in beiden Narbentypen unterstützen.

Methoden:

Verteporfin wird durch intradermale Injektion in die Wundränder in drei Dosisstufen verabreicht:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Diese Dosisstufen wurden basierend auf präklinischen Erkenntnissen zu den antifibrotischen Eigenschaften von Verteporfin festgelegt, wobei 2,0 mg/mL die optimale Dosis in Schweinemodellen darstellt (höhere Dosen zeigten reduzierte Wirksamkeit), 1,0 mg/mL die optimale Dosis in Mausmodellen darstellt und 0,5 mg/mL enthalten ist, um die minimal wirksame Dosis zu bestimmen.

Das Medikament wird nach der Naht im geschlossenen Modell und nach der Stanzung im offenen Modell verabreicht. Stanzbiopsien werden aus dem Unterbauch innerhalb des Schamhaarbereichs entnommen, um zu bewerten, ob Haarwiederwachstum als Teil des Regenerationsprozesses auftritt, und um die Sichtbarkeit eventueller Narben aus den Biopsien zu minimieren. In dieser Studie wird keine Lichtaktivierung verwendet. Jeder Teilnehmer erhält alle drei Dosisstufen plus ein Placebo (Kochsalzinjektion) in separaten Wundsegmenten und separaten Stanzbiopsien. Eine einmalige Verabreichung erfolgt am Tag 0 (Tag der Operation) ohne Wiederholungsdosis. Dieser Zeitpunkt nutzt das kritische frühe YAP/TAZ-Modulationsfenster.

Die Teilnehmer werden bei geplanten Folgebesuchen an Tag 7, Monat 1 und Monat 3 überwacht, wobei die Narbenqualität über den primären Endpunkt für sowohl das geschlossene als auch das offene Modell bewertet wird:

• Die Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) nach 3 Monaten. POSAS-Werte reichen von 6 (normale Haut) bis 60 (schlimmste vorstellbare Narbe) und umfassen sechs klinische Parameter: Vaskularität, Pigmentierung, Dicke, Relief, Biegsamkeit und Oberfläche. Der Endpunkt ist definiert als die Differenz im POSAS-Score zwischen mit Verteporfin behandelten Stellen und mit Placebo behandelten Stellen innerhalb jedes Teilnehmers.

Studienlimitierungen:

Diese Studie weist mehrere Limitierungen auf. Erstens schränken die kleine Stichprobengröße von 12 Teilnehmern und das monozentrische Design die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse und die Fähigkeit ein, seltene unerwünschte Ereignisse zu erkennen oder klinische Wirksamkeit nachzuweisen. Zweitens besteht die Studienpopulation aus gesunden Erwachsenen, die sich einer elektiven Abdominoplastik unterziehen, was ein homogenes Wundmodell bietet, aber Hochrisikogruppen wie Patienten mit Diabetes, Raucher oder Personen, die zu hypertropher Narbenbildung neigen, nicht widerspiegelt, daher ist die externe Validität begrenzt.

Die Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten erfasst nicht die Langzeitphasen der Narbenreifung. Darüber hinaus führt der intraindividuelle Dosisvergleich – während er die interindividuelle Variabilität reduziert – die Möglichkeit lokaler Interferenzen zwischen den Narbensegmenten ein. Darüber hinaus stützen sich mehrere Ergebnisparameter auf subjektive Narbenbewertungswerkzeuge (z.B. POSAS, MSS, SCAR-Q), die – obwohl validiert – selbst unter verblindeter Bewertung ein Risiko für Beobachterverzerrung bergen. Diese Limitierungen werden in zukünftigen Studien mit größeren Studienpopulationen, längerer Nachbeobachtung und multizentrischer Variation sowie der Einbeziehung von Hochrisikogruppen angegangen.

Durchführbarkeit:

Das intraindividuelle Design erhöht die Durchführbarkeit erheblich, indem die erforderliche Stichprobengröße reduziert wird, da jeder Teilnehmer vier Behandlungsstellen pro Wundmodell (offen und geschlossen) beisteuert. Die Rekrutierung wird daher als realistisch angesehen, da geeignete Patienten routinemäßig unter denen verfügbar sind, die sich am Universitätsklinikum Odense einer elektiven Abdominoplastik unterziehen. Alle Studienverfahren sind in den routinemäßigen chirurgischen Arbeitsablauf integriert und drei Folgebesuche, die nur aus nicht-invasiven Bewertungen bestehen, sind geplant, was die Belastung der Teilnehmer und das Risiko eines Rückzugs minimiert.

Das Forschungsteam hat vollen Zugang zu chirurgischen Einrichtungen, Ultraschallgeräten und klinischen Fotografie-Werkzeugen. Darüber hinaus hat das Prüfpräparat Verteporfin ein etabliertes Sicherheitsprofil beim Menschen in anderen Indikationen, und pro Teilnehmer ist nur eine einmalige, lokale Verabreichung erforderlich. Zusammen gewährleisten diese Faktoren, dass die Studie praktisch, logistisch und ethisch durchführbar ist.

Risiken, unerwünschte Ereignisse und potenzielle Nachteile:

Verteporfin hat ein etabliertes Sicherheitsprofil bei okulärer Anwendung, wird in dieser Studie jedoch anders verabreicht. Daher können zusätzliche oder bisher nicht beobachtete unerwünschte Wirkungen auftreten.

Mögliche unerwünschte Ereignisse umfassen:

Häufige, nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

• Leichte Empfindlichkeit, Rötung oder Schwellung an den Injektionsstellen.

Seltene oder potenziell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

• Allergische Reaktion auf Verteporfin.
• Infektion im Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren oder der Entnahme von Gewebeproben (Stanzbiopsien).

Potenzielle langfristige Effekte

• Veränderungen im kosmetischen Erscheinungsbild oder Unregelmäßigkeiten der Narbe.
• Gewebesteifheit im Bereich um die Narbe.
• Kleine Narben infolge der Stanzbiopsieverfahren.

Wie bei jeder klinischen Studie kann es Risiken geben, die derzeit unbekannt sind. Daher werden die Teilnehmer gebeten, das Studienteam zu informieren, wenn sie während des Studienverlaufs gesundheitsbezogene Probleme erfahren. Wenn während der Studie neue oder bisher nicht erkannte unerwünschte Wirkungen identifiziert werden, werden die Teilnehmer umgehend informiert und haben die Möglichkeit zu entscheiden, ob sie ihre Teilnahme fortsetzen möchten.

Neuheit:

Diese Studie ist die erste klinische Studie, die intradermales Verteporfin zur Reduzierung von Narbenbildung beim Menschen untersucht. Die meisten verfügbaren Narbenbehandlungen konzentrieren sich auf die symptomatische Behandlung kosmetischer Symptome, die etablierte Narben adressieren, anstatt deren Bildung zu verhindern. Dieses Projekt bietet eine einzigartige Möglichkeit, ein neues Konzept der pharmakologischen Therapie einzuführen, das zum Zeitpunkt der Verletzung auf die biologischen Mechanismen der Fibrose (YAP/TAZ-Signalweg) abzielt. Daher generiert diese Studie Sicherheits- und vorläufige Wirksamkeitsdaten für eine völlig neue therapeutische Indikation von Verteporfin mit bedeutendem translationalen Potenzial und großer globaler klinischer Relevanz.

Klinische Bedeutung:

Übermäßige Narbenbildung bleibt eine große ungedeckte klinische Herausforderung mit funktionellen, ästhetischen und psychologischen Folgen, die jedes Jahr Millionen von Patienten weltweit betreffen. Die derzeitigen Behandlungsoptionen sind in ihrer Wirksamkeit begrenzt und hauptsächlich reaktiv, da sie sich weitgehend auf das Management etablierter Narben konzentrieren anstatt auf Prävention.

Bei Erfolg könnte diese Studie einen Paradigmenwechsel in der postoperativen Wundversorgung einleiten, indem sie zeigt, dass Narbenbildung zum Zeitpunkt der Verletzung durch gezielte biologische Intervention moduliert werden kann. Intradermales Verteporfin hat das Potenzial, die erste pharmakologische Therapie zu werden, die aktiv die Narbenbildung reduziert, indem sie fibrotische Signalwege hemmt.

Die klinische Bedeutung ist erheblich: Verbesserte Patientenzufriedenheit nach Operationen mit besseren funktionellen und ästhetischen Ergebnissen und erhebliche Kosteneinsparungen für Gesundheitssysteme. Die Erkenntnisse aus dieser Studie könnten eine breite Palette chirurgischer Fachgebiete nutzen, einschließlich plastischer und rekonstruktiver Chirurgie, Orthopädie, Allgemeinchirurgie und Dermatologie. Letztendlich hat diese Studie, indem sie starke präklinische Evidenz mit klinischen Daten verbindet, das Potenzial, die Grundlage für einen neuen Versorgungsstandard in der Narbenprävention und personalisierten Wundversorgung zu legen.