SCARFREE-001: Verteporfin for arrforebygging (SCARFREE-001)

Introduksjon og bakgrunn:

Arrutvikling etter hudskade utgjør en betydelig medisinsk utfordring med både fysiske og psykososiale konsekvenser. Arr kan forårsake smerter, kløe, begrenset bevegelighet og betydelig psykologisk belastning.

Mens sårheling hos voksne vanligvis resulterer i arrutvikling, heles fosterets sår med minimal eller ingen arrdannelse, noe som antyder at regenerativ, arrløs heling er biologisk mulig under spesifikke forhold. Nyere forskning har identifisert Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ)-signalveien som sentral for fibroseutvikling. Hemming av denne signalveien har vist lovende resultater i eksperimentelle fibrosemodeller.

YAP er en mekanofølsom transkripsjonskoaktivatør regulert av Hippo-veien. Dets aktivitet har vist seg å være en nøkkelfaktor for om skadede vev gjennomgår regenerativ heling (gjenoppretter normal struktur) eller fibrotisk reparasjon (arrutvikling). Nylige studier på tvers av flere organer indikerer at timingen og varigheten av YAP-aktivitet er avgjørende: Midlertidig eller rett-tids YAP-modulering kan fremme regenerering, mens vedvarende YAP-aktivering eller fullstendig tap av YAP ofte forskyver helingen mot fibrose.

Verteporfin er et Food and Drug Administration (FDA)-godkjent benzoporfyrinderivat brukt til behandling av makuladegenerasjon som også hemmer YAP/TAZ-veien. Dyrestudier har vist at verteporfin reduserer ekstracellulær matriksavsetning ved lever-, nyre- og retinal fibrose. Mest bemerkelsesverdig viste Mascharak et al. nylig at en enkelt dose verteporfin inducerte arrløs sårheling i Duroc-grisen, en modell med hudhelingskarakteristikker som nært ligner på menneskers. Resultatene ble ytterligere validert ved bruk av en menneskelig forhudstransplantasjonsmodell i nakne mus. Til tross for disse lovende prekliniske resultatene, mangler det humane bevis for verteporfins potensiale som en arrforebyggende behandling. Denne studien representerer det første forsøket på å oversette disse funnene til klinisk praksis.

Formål:

Formålet med denne studien er å evaluere sikkerheten og toleransen og å identifisere den mest passende dosen av intradermal verteporfin for forebygging av arrutvikling i kirurgiske sår. Resultatene vil banes vei for påfølgende studier for å videre undersøke effekten av verteporfins antifibrotiske egenskaper.

Hypotese:

Det antas at en enkelt intradermal administrering av verteporfin ved operasjonstidspunktet vil resultere i en betydelig reduksjon i arrutvikling sammenlignet med placebo. Videre forventes det en dose-respons-relasjon, med høyere konsentrasjoner som fører til større forbedring i arrkvalitet uten å kompromittere sårhelingen. Til slutt antas det at behandlingen vil være trygg og godt tolerert hos mennesker uten alvorlige bivirkninger.

Studiedesign:

Denne studien er en fase 2, prospektiv, randomisert, enkeltblindet, placebokontrollert, intra-pasient, enkelt-senter klinisk studie hvor hver deltaker fungerer som sin egen kontroll med forskjellige dosenivåer administrert til forskjellige deler av såret og forskjellige åpne sår innen samme pasient. Den totale deltakelsesperioden for de enkelte deltakerne er 3 måneder.

Det enkeltblindede studiedesignet (blinding av deltakere og resultatvurderere, med operasjonskirurgen ublindet) ble valgt på grunn av den synlige mørkegrønne fargen til verteporfin, noe som gjør full blinding vanskelig under administrering. Et intra-pasient-design ble valgt for å minimere inter-pasient variasjon i sårheling.

Randomisering og blinding:

Behandlingstildeling vil bli randomisert ved bruk av en datagenerert sekvens for å tildele verteporfin-dosenivåer og placebo til sårområder og punch-biopsier innen hver deltaker.

Utvalgsstørrelse:

Totalt 12 deltakere er valgt som en passende utvalgsstørrelse for denne studien. På grunn av intra-pasient-designet, hvor hver deltaker bidrar med åtte arrresultater (fire lukkede og fire åpne sår), vil totalt 96 observasjoner være tilgjengelige for sikkerhetsvurdering, utforskende dose-respons-analyse og effektestimering. De underliggende statistiske betraktningene presenteres nedenfor:

Fast effekt: behandlingsdose; tilfeldig effekt: deltaker. Parvise sammenligninger mellom hver verteporfin-dose og placebo vil bli utført ved bruk av en blandet-effekt-modell med Dunnett-justering for multippel testing.

Basert på tidligere arrstudier, anses en 6-punkts forskjell i POSAS som klinisk meningsfull. Forutsatt et standardavvik på 5-7 poeng og intra-subjekt korrelasjon på 0,3: Med 12 deltakere, som hver bidrar med 4 arr per modell (lukket og åpen). Designet gir tilstrekkelig styrke (≥80%, α = 0,025 per endepunkt etter Bonferroni-korreksjon). Totalt 48 observasjoner per modell, som støtter separat deteksjon av meningsfulle forskjeller i begge arrtyper.

Metoder:

Verteporfin vil bli administrert ved intradermal injeksjon i sårkantene ved tre dosenivåer:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Disse dosenivåene er etablert basert på prekliniske funn om verteporfins antifibrotiske egenskaper hvor 2,0 mg/mL representerer den optimale dosen i grisemodeller (med høyere doser som viser redusert effekt), 1,0 mg/mL representerer den optimale dosen i musemodeller og 0,5 mg/mL er inkludert for å bestemme den minimale effektive dosen.

Legemiddelet vil bli administrert etter sutur i den lukkede modellen, og etter punch-skapelse i den åpne modellen. Punch-biopsier vil bli tatt fra den nedre delen av magen innen det pubiske hårførende området for å evaluere om hårvekst oppstår som en del av regenerasjonsprosessen og for å minimere synligheten av eventuelle arr som følge av biopsiene. Ingen lysaktivering vil bli brukt i denne studien. Hver deltaker vil motta alle tre dosenivåene pluss en placebo (saltvannsinjeksjon) i separate sårsegmenter og separate punch-biopsier. En enkelt administrering vil finne sted på dag 0 (operasjonsdagen) uten gjentatt dosering. Denne timingen utnytter det kritiske tidlige YAP/TAZ-moduleringsvinduet.

Deltakerne vil bli overvåket på planlagte oppfølgingsbesøk på dag 7, måned 1 og måned 3 hvor arrkvalitet vil bli vurdert via primærendepunktet for både den lukkede og åpne modellen:

• The Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) ved 3 måneder. POSAS-poeng varierer fra 6 (normal hud) til 60 (verste tenkelige arr) og inkluderer seks kliniske parametere: Vaskularitet, pigmentering, tykkelse, relieff, bøyelighet og overflateareal. Endepunktet er definert som forskjellen i POSAS-poeng mellom verteporfin-behandlede områder og placebo-behandlede områder innen hver deltaker.

Studiebegrensninger:

Denne studien har flere begrensninger. For det første begrenser den lille utvalgsstørrelsen på 12 deltakere og enkelt-senter-designet generaliserbarheten av funnene og evnen til å oppdage sjeldne bivirkninger eller etablere klinisk effekt. For det andre består studiepopulasjonen av friske voksne som gjennomgår elektiv abdominoplastikk som gir en homogen sår-modell, men som ikke reflekterer høyt risikogrupper som pasienter med diabetes, røykere eller individer som er tilbøyelige til hypertrofisk arrdannelse, derfor er ekstern validitet begrenset.

Oppfølgingsperioden på 3 måneder fanger ikke opp de langsiktige fasene av arrmodning. I tillegg, intra-pasient dose-sammenligning - selv om den reduserer inter-individuell variasjon - introduserer muligheten for lokal interferens mellom arrsegmentene. Videre er flere resultatmål avhengige av subjektive arrvurderingsverktøy (f.eks. POSAS, MSS, SCAR-Q) som - til tross for å være validert - bærer en risiko for observatørbias selv under blindet evaluering. Disse begrensningene vil bli adressert i fremtidige studier med større studiepopulasjoner, lengre oppfølging og multisenter-variasjon samt inkludering av høyt risikogrupper.

Gjennomførbarhet:

Intra-pasient-designet forbedrer betydelig gjennomførbarheten ved å redusere den nødvendige utvalgsstørrelsen ettersom hver deltaker bidrar med fire behandlingssteder per sår-modell (åpen og lukket). Rekruttering anses derfor som realistisk, ettersom kvalifiserte pasienter rutinemessig er tilgjengelige blant de som gjennomgår elektiv abdominoplastikk ved Odense Universitetssykehus. Alle studieprosedyrer er integrert i den rutinemessige kirurgiske arbeidsflyten og tre oppfølgingsbesøk som kun består av ikke-invaderende vurderinger er planlagt, noe som minimerer deltakernes belastning og risiko for frafall.

Forskningsgruppen har full tilgang til kirurgiske fasiliteter, ultralydutstyr og kliniske fotoverktøy. Videre har undersøkelseslegemiddelet, verteporfin, et etablert sikkerhetsprofil hos mennesker for andre indikasjoner, og bare en enkelt, lokal administrering er nødvendig per deltaker. Sammen sikrer disse faktorene at studien er praktisk, logistisk og etisk gjennomførbar.

Risikoer, bivirkninger og potensielle ulemper:

Verteporfin har et etablert sikkerhetsprofil i okulær bruk, men administreres annerledes i denne studien. Derfor kan ytterligere eller tidligere ikke-observerte bivirkninger oppstå.

Mulige bivirkninger inkluderer:

Vanlige, ikke-alvorlige bivirkninger

• Mild ømhet, rødhet eller hevelse ved injeksjonsstedene.

Sjeldne eller potensielt alvorlige bivirkninger

• Allergisk reaksjon mot verteporfin.
• Infeksjon relatert til injeksjonsprosedyren eller innsamlingen av vevsprøver (punch-biopsier).

Potensielle langsiktige effekter

• Endringer i kosmetisk utseende eller uregelmessighet av arret.
• Veivsstivhet i området rundt arret.
• Små arr som følge av punch-biopsiprosedyrene.

Som med enhver klinisk studie, kan det være risikoer som for tiden er ukjente. Deltakerne vil derfor bli bedt om å informere studieteamet hvis de opplever noen helserelaterte problemer i løpet av studien. Hvis nye eller tidligere ikke-gjenkjente bivirkninger identifiseres under studien, vil deltakerne bli informert umiddelbart og vil få muligheten til å avgjøre om de ønsker å fortsette sin deltakelse.

Nyhet:

Denne studien er den første kliniske studien som undersøker intradermal verteporfin for å redusere arrdannelse hos mennesker. De fleste tilgjengelige arrbehandlinger fokuserer på symptomatisk behandling av kosmetiske symptomer som adresserer etablerte arr snarere enn å forhindre deres dannelse. Dette prosjektet tilbyr en unik mulighet til å introdusere et nytt konsept av farmakologisk terapi som retter seg mot de biologiske mekanismene for fibrose (YAP/TAZ-signalveien) ved skadetidspunktet. Denne studien genererer derfor sikkerhets- og foreløpig effektdata for en helt ny terapeutisk indikasjon for verteporfin med betydelig translasjonelt potensial og stor global klinisk relevans.

Klinisk betydning:

Overdreven arrdannelse forblir en stor uoppfylt klinisk utfordring med funksjonelle, estetiske og psykologiske konsekvenser som påvirker millioner av pasienter over hele verden hvert år. Nåværende behandlingsalternativer er begrenset i effekt og primært reaktive da de i stor grad fokuserer på behandling av etablerte arr snarere enn forebygging.

Hvis vellykket, kan denne studien introdusere et paradigmeskifte i postoperativ sårpleie ved å demonstrere at arrdannelse kan moduleres ved skadetidspunktet gjennom målrettet biologisk intervensjon. Intradermal verteporfin har potensial til å bli den første farmakologiske terapien som aktivt reduserer arrdannelse ved å hemme fibrotiske signalveier.

Den kliniske betydningen er betydelig: Forbedret pasienttilfredshet etter operasjoner med bedre funksjonelle og estetiske resultater og betydelige kostnadsbesparelser for helsevesenet. Funnene fra denne studien kan gagne et bredt spekter av kirurgiske felt, inkludert plastisk og rekonstruktiv kirurgi, ortopedi, generell kirurgi og dermatologi. Til slutt, ved å bygge bro mellom sterk preklinisk evidens og kliniske data, har denne studien potensial til å legge grunnlaget for en ny standard for pleie i arrforebygging og personlig sårbehandling.