SCARFREE-001: Verteporfine voor littekenpreventie (SCARFREE-001)

Introductie en achtergrond:

Littekenvorming na huidletsel vormt een aanzienlijke medische uitdaging met zowel fysieke als psychosociale gevolgen. Littekens kunnen pijn, jeuk, beperkte beweging en aanzienlijke psychische stress veroorzaken.

Hoewel wondgenezing bij volwassenen meestal resulteert in littekenvorming, genezen foetale wonden met minimale of geen littekens, wat suggereert dat regeneratieve, littekenvrije genezing biologisch mogelijk is onder specifieke omstandigheden. Recent onderzoek heeft het Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ)-signaleringspad geïdentificeerd als centraal in de ontwikkeling van fibrose. Remming van dit pad heeft veelbelovende resultaten getoond in experimentele fibrosemodellen.

YAP is een mechanogevoelige transcriptie-coactivator gereguleerd door het Hippo-pad. De activiteit ervan is naar voren gekomen als een bepalende factor voor of gewonde weefsels regeneratieve genezing (herstel van normale structuur) of fibrotische reparatie (littekenvorming) ondergaan. Recente studies in meerdere organen geven aan dat de timing en duur van YAP-activiteit cruciaal is: Tijdelijke of tijdige YAP-modulatie kan regeneratie bevorderen, terwijl aanhoudende YAP-activering of volledig verlies van YAP vaak genezing naar fibrose doet neigen.

Verteporfine is een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde benzoporfyrine-derivaat gebruikt voor de behandeling van maculadegeneratie dat ook het YAP/TAZ-pad remt. Dierstudies hebben aangetoond dat verteporfine extracellulaire matrixafzetting vermindert bij lever-, nier- en retinafibrose. Het meest opmerkelijk is dat Mascharak et al. recent aantoonden dat een enkele dosis verteporfine littekenvrije wondgenezing induceerde in het Duroc-varken, een model met huidgenezingskenmerken die sterk lijken op die van mensen. De resultaten werden verder gevalideerd met een menselijk voorhuidtransplantaatmodel in naakte muizen. Ondanks deze veelbelovende preklinische resultaten ontbreekt menselijk bewijs voor het potentieel van verteporfine als littekenpreventieve behandeling. Deze studie vertegenwoordigt de eerste poging om deze bevindingen naar de klinische praktijk te vertalen.

Doel:

Het doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en om de meest geschikte dosis intradermale verteporfine te identificeren voor de preventie van littekenvorming in chirurgische wonden. De resultaten zullen de weg vrijmaken voor vervolgstudies om de effectiviteit van de antifibrotische eigenschappen van verteporfine verder te onderzoeken.

Hypothese:

De hypothese is dat een enkele intradermale toediening van verteporfine op het moment van de operatie zal resulteren in een significante vermindering van littekenvorming in vergelijking met placebo. Verder wordt een dosis-responsrelatie verwacht, waarbij hogere concentraties leiden tot grotere verbetering in littekenkwaliteit zonder de wondgenezing te compromitteren. Ten slotte wordt verondersteld dat de behandeling veilig en goed verdraagbaar is bij mensen zonder ernstige bijwerkingen.

Studieontwerp:

Dit onderzoek is een fase 2, prospectieve, gerandomiseerde, enkelblinde, placebo-gecontroleerde, intra-patiënt, single-center klinische studie waarbij elke deelnemer als zijn eigen controle dient met verschillende dosisniveaus toegediend aan verschillende delen van de wond en verschillende open wonden binnen dezelfde patiënt. De totale deelnameperiode voor de individuele proefpersonen is 3 maanden.

Het enkelblinde studieontwerp (blinding van deelnemers en uitkomstbeoordelaars, met de opererende chirurg niet-verblind) werd gekozen vanwege de zichtbare donkergroene kleur van verteporfine, wat volledige blinding tijdens toediening moeilijk maakt. Een intra-patiëntontwerp werd gekozen om inter-patiëntvariabiliteit in wondgenezing te minimaliseren.

Randomisatie en blinding:

Behandelingstoewijzing zal worden gerandomiseerd met een computergegenereerde reeks om verteporfinedosisniveaus en placebo toe te wijzen aan wondgebieden en punchbiopten binnen elke deelnemer.

Steekproefomvang:

In totaal zijn 12 deelnemers gekozen als een geschikte steekproefomvang voor deze studie. Vanwege het intra-patiëntontwerp, waarbij elke deelnemer acht littekenuitkomsten bijdraagt (vier gesloten en vier open wonden), zullen in totaal 96 observaties beschikbaar zijn voor veiligheidsbeoordeling, verkennende dosis-responsanalyse en schatting van effect. De onderliggende statistische overwegingen worden hieronder gepresenteerd:

Vast effect: behandelingsdosis; willekeurig effect: deelnemer. Paarsgewijze vergelijkingen tussen elke verteporfinedosis en placebo zullen worden uitgevoerd met een mixed-effects model met Dunnett's correctie voor meervoudig testen.

Gebaseerd op eerdere littekenstudies wordt een 6-puntsverschil in POSAS als klinisch betekenisvol beschouwd. Uitgaande van een standaarddeviatie van 5-7 punten en intra-subjectcorrelatie van 0,3: Met 12 deelnemers, elk bijdragend 4 littekens per model (gesloten en open). Het ontwerp levert voldoende power op (≥80%, α = 0,025 per eindpunt na Bonferroni-correctie). Totaal van 48 observaties per model, wat afzonderlijke detectie van betekenisvolle verschillen in beide littekentypes ondersteunt.

Methoden:

Verteporfine zal worden toegediend door intradermale injectie in wondranden op drie dosisniveaus:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Deze dosisniveaus zijn vastgesteld op basis van preklinische bevindingen over de antifibrotische eigenschappen van verteporfine waarbij 2,0 mg/mL de optimale dosis vertegenwoordigt in varkensmodellen (met hogere doses verminderde effectiviteit vertonen), 1,0 mg/mL de optimale dosis vertegenwoordigt in muizenmodellen en 0,5 mg/mL is opgenomen om de minimale effectieve dosis te bepalen.

Het geneesmiddel zal worden toegediend na hechting in het gesloten model en na punchcreatie in het open model. Punchbiopten zullen worden verkregen uit de onderbuik binnen het schaamhaardragende gebied om te evalueren of haargroei optreedt als onderdeel van het regeneratieve proces en om de zichtbaarheid van eventuele littekens als gevolg van de biopten te minimaliseren. Geen lichtactivering zal worden gebruikt in deze studie. Elke deelnemer zal alle drie dosisniveaus plus één placebo (zoutoplossingsinjectie) ontvangen in afzonderlijke wondsegmenten en afzonderlijke punchbiopten. Een enkele toediening zal plaatsvinden op Dag 0 (dag van de operatie) zonder herhaalde dosering. Deze timing benut het kritieke vroege YAP/TAZ-modulatievenster.

Deelnemers zullen worden gevolgd op geplande vervolgbezoeken op Dag 7, Maand 1 en Maand 3 waar littekenkwaliteit zal worden beoordeeld via het primaire eindpunt voor zowel het gesloten als open model:

• De Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) na 3 maanden. POSAS-scores variëren van 6 (normale huid) tot 60 (ergst denkbare litteken) en omvatten zes klinische parameters: Vasculariteit, pigmentatie, dikte, reliëf, buigzaamheid en oppervlakte. Het eindpunt is gedefinieerd als het verschil in POSAS-score tussen met verteporfine behandelde plaatsen en placebo-behandelde plaatsen binnen elke deelnemer.

Studiebeperkingen:

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste beperken de kleine steekproefomvang van 12 deelnemers en het single-center ontwerp de generaliseerbaarheid van de bevindingen en het vermogen om zeldzame bijwerkingen te detecteren of klinische effectiviteit vast te stellen. Ten tweede bestaat de studiepopulatie uit gezonde volwassenen die een electieve abdominoplastiek ondergaan, wat een homogeen wondmodel biedt maar niet reflecteert op hoogrisicogroepen zoals patiënten met diabetes, rokers of personen die vatbaar zijn voor hypertrofische littekenvorming, daarom is de externe validiteit beperkt.

De follow-upperiode van 3 maanden faalt in het vastleggen van de langetermijnfasen van littekenrijping. Bovendien introduceert inter-patiëntdosisvergelijking - hoewel het inter-individuele variabiliteit vermindert - de mogelijkheid van lokale interferentie tussen de littekensegmenten. Bovendien vertrouwen verschillende uitkomstmaten op subjectieve littekenbeoordelingsinstrumenten (bijv. POSAS, MSS, SCAR-Q) die - ondanks gevalideerd te zijn - een risico op waarnemersbias dragen zelfs onder verblinde evaluatie. Deze beperkingen zullen worden aangepakt in toekomstige onderzoeken met grotere studiepopulaties, langere follow-up en multicenter variatie evenals inclusie van hoogrisicogroepen.

Haalbaarheid:

Het intra-patiëntontwerp verbetert de haalbaarheid aanzienlijk door de vereiste steekproefomvang te verminderen, aangezien elke deelnemer vier behandelingsplaatsen per wondmodel (open en gesloten) bijdraagt. Werving wordt daarom als realistisch beschouwd, aangezien in aanmerking komende patiënten routinematig beschikbaar zijn onder degenen die een electieve abdominoplastiek ondergaan in het Odense Universitair Ziekenhuis. Alle studieprocedures zijn geïntegreerd in de routinematige chirurgische workflow en drie vervolgbezoeken bestaande uit alleen niet-invasieve beoordelingen zijn gepland, waardoor de belasting voor deelnemers en het risico op uitval wordt geminimaliseerd.

Het onderzoeksteam heeft volledige toegang tot chirurgische faciliteiten, ultrasone apparatuur en klinische fotografietools. Verder heeft het onderzoeksgeneesmiddel, verteporfine, een gevestigd veiligheidsprofiel bij mensen voor andere indicaties, en is slechts een enkele, lokale toediening vereist per deelnemer. Samen zorgen deze factoren ervoor dat de studie praktisch, logistiek en ethisch haalbaar is.

Risico's, bijwerkingen en potentiële nadelen:

Verteporfine heeft een gevestigd veiligheidsprofiel bij oculair gebruik maar wordt anders toegediend in deze studie. Daarom kunnen aanvullende of voorheen niet waargenomen bijwerkingen optreden.

Mogelijke bijwerkingen zijn onder meer:

Veelvoorkomende, niet-ernstige bijwerkingen

• Milde gevoeligheid, roodheid of zwelling op de injectieplaatsen.

Zeldzame of potentieel ernstige bijwerkingen

• Allergische reactie op verteporfine.
• Infectie gerelateerd aan de injectieprocedure of het verzamelen van weefselmonsters (punchbiopten).

Potentiële langetermijneffecten

• Veranderingen in het cosmetische uiterlijk of onregelmatigheid van het litteken.
• Weefselstijfheid in het gebied rond het litteken.
• Kleine littekens als gevolg van de punchbioptprocedures.

Zoals bij elk klinisch onderzoek kunnen er risico's zijn die momenteel onbekend zijn. Deelnemers zullen daarom worden gevraagd om het onderzoeksteam te informeren als ze gezondheidsgerelateerde problemen ervaren tijdens de studie. Als nieuwe of voorheen niet-herkende bijwerkingen worden geïdentificeerd tijdens de studie, zullen deelnemers onmiddellijk worden geïnformeerd en zullen ze de mogelijkheid hebben om te beslissen of ze hun deelname willen voortzetten.

Novelty:

Deze studie is het eerste klinische onderzoek dat intradermale verteporfine onderzoekt om littekenvorming bij mensen te verminderen. De meeste beschikbare littekenbehandelingen richten zich op symptomatische behandeling van cosmetische symptomen, waarbij bestaande littekens worden aangepakt in plaats van het voorkomen van hun vorming. Dit project biedt een unieke mogelijkheid om een nieuw concept van farmacologische therapie te introduceren dat gericht is op de biologische mechanismen van fibrose (YAP/TAZ-signaleringspad) op het moment van letsel. Deze studie genereert daarom veiligheids- en voorlopige effectiviteitsgegevens voor een volledig nieuwe therapeutische indicatie van verteporfine met significant translationeel potentieel en grote mondiale klinische relevantie.

Klinische impact:

Overmatige littekenvorming blijft een grote onvervulde klinische uitdaging met functionele, esthetische en psychologische gevolgen die elk jaar miljoenen patiënten wereldwijd treffen. Huidige behandelingsopties zijn beperkt in effectiviteit en voornamelijk reactief, aangezien ze zich grotendeels richten op het beheer van bestaande littekens in plaats van preventie.

Indien succesvol zou deze studie een paradigmaverschuiving kunnen introduceren in postoperatieve wondzorg door aan te tonen dat littekenvorming kan worden gemoduleerd op het moment van letsel door gerichte biologische interventie. Intradermale verteporfine heeft het potentieel om de eerste farmacologische therapie te worden die actief littekenvorming vermindert door fibrotische signaleringspaden te remmen.

De klinische impact is aanzienlijk: Verbeterde patiënttevredenheid na operaties met betere functionele en esthetische uitkomsten en aanzienlijke kostenbesparingen voor gezondheidszorgsystemen. De bevindingen van deze studie zouden een breed scala aan chirurgische vakgebieden kunnen ten goede komen, waaronder plastische en reconstructieve chirurgie, orthopedie, algemene chirurgie en dermatologie. Uiteindelijk, door sterke preklinische evidentie te verbinden met klinische gegevens, heeft deze studie het potentieel om de basis te leggen voor een nieuwe standaard van zorg in littekenpreventie en gepersonaliseerd wondmanagement.