SCARFREE-001: Verteporfina per la Prevenzione delle Cicatrici (SCARFREE-001)

Introduzione e Contesto:

La formazione di cicatrici dopo lesioni cutanee rappresenta una sfida medica significativa con conseguenze sia fisiche che psicosociali. Le cicatrici possono causare dolore, prurito, movimento limitato e un notevole disagio psicologico.

Mentre la guarigione delle ferite negli adulti tipicamente risulta in formazione di cicatrici, le ferite fetali guariscono con cicatrici minime o assenti, suggerendo che una guarigione rigenerativa senza cicatrici è biologicamente possibile in condizioni specifiche. Ricerche recenti hanno identificato la via di segnalazione della proteina Yes-Associated (YAP)/ Co-attivatore trascrizionale con motivo PDZ-binding (TAZ) come centrale nello sviluppo della fibrosi. L'inibizione di questa via ha mostrato risultati promettenti in modelli sperimentali di fibrosi.

YAP è un co-attivatore trascrizionale meccano-sensibile regolato dalla via di Hippo. La sua attività è emersa come un fattore determinante chiave per stabilire se i tessuti danneggiati subiscono una guarigione rigenerativa (ripristinando la struttura normale) o una riparazione fibrotica (formazione di cicatrici). Studi recenti su più organi indicano che il tempismo e la durata dell'attività di YAP sono critici: una modulazione transitoria o tempestiva di YAP può promuovere la rigenerazione, mentre un'attivazione sostenuta o una perdita completa di YAP spesso sposta la guarigione verso la fibrosi.

La verteporfina è un derivato benzoporfirinico approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) utilizzato per il trattamento della degenerazione maculare che inibisce anche la via YAP/TAZ. Studi su animali hanno dimostrato che la verteporfina riduce la deposizione di matrice extracellulare nella fibrosi epatica, renale e retinica. Soprattutto, Mascharak et al. hanno recentemente dimostrato che una singola dose di verteporfina induce una guarigione senza cicatrici nel maiale Duroc, un modello con caratteristiche di guarigione cutanea molto simili a quelle umane. I risultati sono stati ulteriormente validati utilizzando un modello di innesto di prepuzio umano in topi nudi. Nonostante questi promettenti risultati preclinici, mancano evidenze umane sul potenziale della verteporfina come trattamento preventivo delle cicatrici. Questo studio rappresenta il primo tentativo di tradurre questi risultati nella pratica clinica.

Obiettivo:

L'obiettivo di questo studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità e identificare la dose più appropriata di verteporfina intradermica per la prevenzione della formazione di cicatrici in ferite chirurgiche. I risultati apriranno la strada a studi successivi per indagare ulteriormente l'efficacia delle proprietà anti-fibrotiche della verteporfina.

Ipotesi:

Si ipotizza che una singola somministrazione intradermica di verteporfina al momento dell'intervento chirurgico comporti una riduzione significativa della formazione di cicatrici rispetto al placebo. Inoltre, si prevede una relazione dose-risposta, con concentrazioni più elevate che portano a un maggiore miglioramento della qualità della cicatrice senza compromettere la guarigione della ferita. Infine, si ipotizza che il trattamento sia sicuro e ben tollerato nell'uomo senza effetti avversi gravi.

Disegno dello Studio:

Questa sperimentazione è uno studio clinico di fase 2, prospettico, randomizzato, in singolo cieco, controllato con placebo, intra-paziente, monocentrico, in cui ogni partecipante funge da proprio controllo con diversi livelli di dose somministrati a diverse parti della ferita e diverse ferite aperte all'interno dello stesso paziente. Il periodo totale di partecipazione per i singoli soggetti è di 3 mesi.

Il disegno in singolo cieco (cieco per i partecipanti e i valutatori degli esiti, con il chirurgo operatore non in cieco) è stato selezionato a causa del colore verde scuro visibile della verteporfina, che rende difficile il completo mascheramento durante la somministrazione. È stato scelto un disegno intra-paziente per minimizzare la variabilità inter-paziente nella guarigione delle ferite.

Randomizzazione e mascheramento:

L'assegnazione del trattamento sarà randomizzata utilizzando una sequenza generata al computer per assegnare i livelli di dose di verteporfina e il placebo alle aree della ferita e alle biopsie punch all'interno di ciascun partecipante.

Dimensione del Campione:

Un totale di 12 partecipanti è stato scelto come dimensione campionaria appropriata per questo studio. A causa del disegno intra-paziente, in cui ogni partecipante contribuisce con otto esiti cicatriziali (quattro ferite chiuse e quattro aperte), saranno disponibili un totale di 96 osservazioni per la valutazione della sicurezza, l'analisi esplorativa dose-risposta e la stima dell'effetto. Le considerazioni statistiche sottostanti sono presentate di seguito:

Effetto fisso: dose del trattamento; effetto casuale: partecipante. Confronti a coppie tra ciascuna dose di verteporfina e il placebo saranno eseguiti utilizzando un modello a effetti misti con aggiustamento di Dunnett per test multipli.

Basandosi su studi precedenti sulle cicatrici, una differenza di 6 punti nel POSAS è considerata clinicamente significativa. Assumendo una deviazione standard di 5-7 punti e una correlazione intra-soggetto di 0,3: Con 12 partecipanti, ciascuno contribuente con 4 cicatrici per modello (chiuse e aperte). Il disegno fornisce una potenza sufficiente (≥80%, α = 0,025 per endpoint dopo correzione di Bonferroni). Totale di 48 osservazioni per modello, supportando il rilevamento separato di differenze significative in entrambi i tipi di cicatrice.

Metodi:

La verteporfina sarà somministrata mediante iniezione intradermica nei margini della ferita a tre livelli di dose:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Questi livelli di dose sono stati stabiliti sulla base di risultati preclinici sulle proprietà anti-fibrotiche della verteporfina, dove 2,0 mg/mL rappresenta la dose ottimale nei modelli suini (con dosi più elevate che mostrano efficacia ridotta), 1,0 mg/mL rappresenta la dose ottimale nei modelli murini e 0,5 mg/mL è inclusa per determinare la dose minima efficace.

Il farmaco sarà somministrato dopo la sutura nel modello chiuso e dopo la creazione del punch nel modello aperto. Le biopsie punch saranno ottenute dal basso addome all'interno della regione pelvica coperta da peli per valutare se la ricrescita dei peli avviene come parte del processo rigenerativo e per minimizzare la visibilità di eventuali cicatrici risultanti dalle biopsie. In questo studio non sarà utilizzata alcuna attivazione luminosa. Ogni partecipante riceverà tutti e tre i livelli di dose più un placebo (iniezione di soluzione fisiologica) in segmenti di ferita separati e biopsie punch separate. Una singola somministrazione avverrà al Giorno 0 (giorno dell'intervento chirurgico) senza ripetizioni. Questo tempismo sfrutta la finestra critica iniziale di modulazione YAP/TAZ.

I partecipanti saranno monitorati a visite di follow-up programmate al Giorno 7, Mese 1 e Mese 3, dove la qualità della cicatrice sarà valutata tramite l'endpoint primario sia per il modello chiuso che aperto:

• La Scala di Valutazione della Cicatrice del Paziente e dell'Osservatore (POSAS) a 3 mesi. I punteggi POSAS vanno da 6 (pelle normale) a 60 (cicatrice peggiore immaginabile) e includono sei parametri clinici: Vascolarità, pigmentazione, spessore, rilievo, flessibilità e area superficiale. L'endpoint è definito come la differenza nel punteggio POSAS tra i siti trattati con verteporfina e i siti trattati con placebo all'interno di ciascun partecipante.

Limitazioni dello Studio:

Questo studio presenta diverse limitazioni. In primo luogo, la piccola dimensione del campione di 12 partecipanti e il disegno monocentrico limitano la generalizzabilità dei risultati e la capacità di rilevare eventi avversi rari o stabilire l'efficacia clinica. In secondo luogo, la popolazione dello studio è composta da adulti sani sottoposti ad addominoplastica elettiva, che fornisce un modello di ferita omogeneo ma non riflette gruppi ad alto rischio come pazienti con diabete, fumatori o individui predisposti a cicatrici ipertrofiche, pertanto la validità esterna è limitata.

Il periodo di follow-up di 3 mesi non riesce a catturare le fasi a lungo termine della maturazione della cicatrice. Inoltre, il confronto intra-paziente delle dosi - sebbene riduca la variabilità inter-individuale - introduce la possibilità di interferenza locale tra i segmenti cicatriziali. Inoltre, diverse misure di esito si basano su strumenti soggettivi di valutazione delle cicatrici (es. POSAS, MSS, SCAR-Q) che - nonostante siano validati - comportano un rischio di bias dell'osservatore anche in valutazione in cieco. Queste limitazioni saranno affrontate in studi futuri con popolazioni di studio più ampie, follow-up più lungo e variazione multicentrica, nonché inclusione di gruppi ad alto rischio.

Fattibilità:

Il disegno intra-paziente migliora significativamente la fattibilità riducendo la dimensione campionaria richiesta, poiché ogni partecipante contribuisce con quattro siti di trattamento per modello di ferita (aperto e chiuso). Il reclutamento è quindi considerato realistico, poiché i pazienti eleggibili sono regolarmente disponibili tra quelli sottoposti ad addominoplastica elettiva presso l'Ospedale Universitario di Odense. Tutte le procedure di studio sono integrate nel flusso di lavoro chirurgico di routine e sono pianificate tre visite di follow-up costituite solo da valutazioni non invasive, minimizzando il carico per i partecipanti e il rischio di ritiro.

Il team di ricerca ha pieno accesso alle strutture chirurgiche, alle apparecchiature ecografiche e agli strumenti di fotografia clinica. Inoltre, il medicinale sperimentale, la verteporfina, ha un profilo di sicurezza stabilito nell'uomo per altre indicazioni, ed è richiesta solo una singola somministrazione locale per partecipante. Insieme, questi fattori assicurano che lo studio sia fattibile praticamente, logisticamente ed eticamente.

Rischi, Eventi Avversi e Potenziali Svantaggi:

La verteporfina ha un profilo di sicurezza stabilito nell'uso oculare ma è somministrata in modo diverso in questo studio. Pertanto, potrebbero verificarsi effetti avversi aggiuntivi o precedentemente non osservati.

Possibili eventi avversi includono:

Eventi avversi comuni, non gravi

• Lieve dolorabilità, arrossamento o gonfiore nei siti di iniezione.

Eventi avversi rari o potenzialmente gravi

• Reazione allergica alla verteporfina.
• Infezione correlata alla procedura di iniezione o alla raccolta di campioni tissutali (biopsie punch).

Potenziali effetti a lungo termine

• Cambiamenti nell'aspetto cosmetico o irregolarità della cicatrice.
• Rigidità tissutale nell'area circostante la cicatrice.
• Piccole cicatrici risultanti dalle procedure di biopsia punch.

Come per qualsiasi studio clinico, potrebbero esserci rischi attualmente sconosciuti. Ai partecipanti sarà quindi chiesto di informare il team di studio se sperimentano qualsiasi problema di salute durante il corso dello studio. Se nuovi effetti avversi o precedentemente non riconosciuti vengono identificati durante lo studio, i partecipanti saranno informati tempestivamente e avranno l'opportunità di decidere se desiderano continuare la loro partecipazione.

Novità:

Questo studio è il primo studio clinico a indagare la verteporfina intradermica per ridurre le cicatrici nell'uomo. La maggior parte dei trattamenti disponibili per le cicatrici si concentra sul trattamento sintomatico dei sintomi cosmetici, affrontando cicatrici già formate piuttosto che prevenirne la formazione. Questo progetto offre una possibilità unica di introdurre un nuovo concetto di terapia farmacologica che mira ai meccanismi biologici della fibrosi (via di segnalazione YAP/TAZ) al momento della lesione. Questo studio genera quindi dati di sicurezza e di efficacia preliminare per una indicazione terapeutica completamente nuova della verteporfina con significativo potenziale traslazionale e grande rilevanza clinica globale.

Impatto Clinico:

La cicatrizzazione eccessiva rimane una sfida clinica importante non soddisfatta con conseguenze funzionali, estetiche e psicologiche che colpiscono milioni di pazienti in tutto il mondo ogni anno. Le attuali opzioni di trattamento sono limitate in efficacia e principalmente reattive, poiché si concentrano in gran parte sulla gestione di cicatrici già formate piuttosto che sulla prevenzione.

Se avrà successo, questo studio potrebbe introdurre un cambio di paradigma nella cura postoperatoria delle ferite dimostrando che la cicatrizzazione può essere modulata al momento della lesione attraverso un intervento biologico mirato. La verteporfina intradermica ha il potenziale per diventare la prima terapia farmacologica a ridurre attivamente la formazione di cicatrici inibendo le vie di segnalazione fibrotiche.

L'impatto clinico è sostanziale: maggiore soddisfazione del paziente dopo interventi chirurgici con migliori esiti funzionali ed estetici e significativi risparmi di costi per i sistemi sanitari. I risultati di questo studio potrebbero beneficiare un'ampia gamma di campi chirurgici, inclusi la chirurgia plastica e ricostruttiva, l'ortopedia, la chirurgia generale e la dermatologia. In definitiva, colmando solide evidenze precliniche con dati clinici, questo studio ha il potenziale di gettare le basi per un nuovo standard di cura nella prevenzione delle cicatrici e nella gestione personalizzata delle ferite.