SCARFREE-001: Verteporfin til arforebyggelse (SCARFREE-001)

Introduktion og baggrund:

Ardannelse efter hudskade repræsenterer en betydelig medicinsk udfordring med både fysiske og psykosociale konsekvenser. Ar kan forårsage smerter, kløe, begrænset bevægelighed og betydelig psykisk belastning.

Mens voksnes sårheling typisk resulterer i ardannelse, heler fosterets sår med minimal eller ingen ar, hvilket antyder, at regenerativ, arfri healing er biologisk mulig under specifikke forhold. Nylig forskning har identificeret Yes-Associated Protein (YAP)/ Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) signalvejen som central for fibroseudvikling. Hæmning af denne vej har vist lovende resultater i eksperimentelle fibrosemodeller.

YAP er en mekanofølsom transkriptionscoaktivator reguleret af Hippo-vejen. Dens aktivitet har vist sig at være en afgørende faktor for, om beskadiget væv gennemgår regenerativ healing (genopretning af normal struktur) eller fibrotisk reparation (ardannelse). Nylige studier på tværs af flere organer indikerer, at timingen og varigheden af YAP-aktivitet er afgørende: Forbigående eller rettidig YAP-modulation kan fremme regeneration, hvorimod vedvarende YAP-aktivering eller fuldstændig tab af YAP ofte skævvrider healing mod fibrose.

Verteporfin er et Food and Drug Administration (FDA)-godkendt benzoporfyrinderivat brugt til behandling af makuladegeneration, som også hæmmer YAP/TAZ-vejen. Dyrestudier har vist, at verteporfin reducerer ekstracellulær matrix-aflejring i lever-, nyre- og retinal fibrose. Mest bemærkelsesværdigt viste Mascharak et al. for nylig, at en enkelt dosis verteporfin inducerede arfri sårheling i Duroc-grisen, en model med hudhelingsegenskaber, der tæt ligner menneskers. Resultaterne blev yderligere valideret ved brug af en menneskeforhudsgraftmodel i nøgne mus. På trods af disse lovende prækliniske resultater mangler der human evidens for verteporfins potentiale som arforebyggende behandling. Dette studie repræsenterer det første forsøg på at oversætte disse fund til klinisk praksis.

Formål:

Formålet med dette studie er at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten samt at identificere den mest passende dosis af intradermal verteporfin til forebyggelse af ardannelse i kirurgiske sår. Resultaterne vil ban vejen for efterfølgende studier til yderligere at undersøge effektiviteten af verteporfins antifibrotiske egenskaber.

Hypotese:

Det antages, at en enkelt intradermal administration af verteporfin på operationsdagen vil resultere i en signifikant reduktion i ardannelse sammenlignet med placebo. Derudvent forventes en dosis-respons-relation, hvor højere koncentrationer fører til større forbedring i arkvaliteten uden at kompromittere sårhelingen. Endelig antages det, at behandlingen vil være sikker og veltolereret hos mennesker uden alvorlige bivirkninger.

Studiedesign:

Dette forsøg er et fase 2, prospektivt, randomiseret, enkeltblindet, placebo-kontrolleret, intra-patient, enkeltcenter klinisk forsøg, hvor hver deltager fungerer som deres egen kontrol med forskellige dosisniveauer administreret til forskellige dele af såret og forskellige åbne sår inden for samme patient. Den samlede deltagelsesperiode for de enkelte forsøgspersoner er 3 måneder.

Det enkeltblindede studiedesign (blindning af deltagere og resultatvurderere, hvor den opererende kirurg ikke er blindet) blev valgt på grund af verteporfins synlige mørkegrønne farve, hvilket gør fuld blindning vanskelig under administration. Et intra-patient-design blev valgt for at minimere inter-patient variabilitet i sårheling.

Randomisering og blindning:

Behandlingstildeling vil blive randomiseret ved hjælp af en computer-genereret sekvens for at tildele verteporfindosisniveauer og placebo til sår- og punchbiopsiområder inden for hver deltager.

Stikprøvestørrelse:

I alt 12 deltagere er valgt som en passende stikprøvestørrelse for dette studie. På grund af intra-patient-designet, hvor hver deltager bidrager med otte arresultater (fire lukkede og fire åbne sår), vil der være i alt 96 observationer til rådighed for sikkerhedsvurdering, eksplorativ dosis-responsanalyse og effektestimering. De underliggende statistiske overvejelser præsenteres nedenfor:

Fast effekt: behandlingsdosis; tilfældig effekt: deltager. Parvis sammenligning mellem hver verteporfindosis og placebo vil blive udført ved hjælp af en mixed-effects-model med Dunnett's justering for multipel testning.

Baseret på tidligere arstudier anses en 6-points forskel i POSAS for klinisk meningsfuld. Forudsat en standardafvigelse på 5-7 point og intra-subjekt korrelation på 0,3: Med 12 deltagere, der hver bidrager med 4 ar per model (lukket og åben). Designet giver tilstrækkelig styrke (≥80%, α = 0,025 per endpoint efter Bonferroni-korrektion). I alt 48 observationer per model, der understøtter separat detektion af meningsfulde forskelle i begge artyper.

Metoder:

Verteporfin vil blive administreret ved intradermal injektion i sårkanterne ved tre dosisniveauer:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Disse dosisniveauer er etableret baseret på prækliniske fund om verteporfins antifibrotiske egenskaber, hvor 2,0 mg/mL repræsenterer den optimale dosis i svine-modeller (hvor højere doser viser reduceret effektivitet), 1,0 mg/mL repræsenterer den optimale dosis i musemodeller og 0,5 mg/mL er inkluderet for at bestemme den minimale effektive dosis.

Lægemidlet vil blive administreret efter søm i den lukkede model og efter punch-oprettelse i den åbne model. Punchbiopsier vil blive taget fra den nedre abdomen inden for det pubeshårbærende område for at evaluere, om hårgenvækst forekommer som en del af den regenerative proces og for at minimere synligheden af eventuelle ar fra biopsierne. Der vil ikke blive brugt lysaktivering i dette studie. Hver deltager vil modtage alle tre dosisniveauer plus en placebo (salininjektion) i separate sårsegmenter og separate punchbiopsier. En enkelt administration vil finde sted på dag 0 (operationsdagen) uden gentagen dosering. Denne timing udnytter det kritiske tidlige YAP/TAZ-modulationsvindue.

Deltagerne vil blive overvåget på planlagte opfølgningsbesøg på dag 7, måned 1 og måned 3, hvor arkvaliteten vil blive vurderet via det primære endpoint for både den lukkede og åbne model:

• The Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) ved 3 måneder. POSAS-scorer spænder fra 6 (normal hud) til 60 (værst tænkelige ar) og inkluderer seks kliniske parametre: Vaskularitet, pigmentering, tykkelse, relief, fleksibilitet og overfladeareal. Endepunktet er defineret som forskellen i POSAS-score mellem verteporfin-behandlede steder og placebo-behandlede steder inden for hver deltager.

Studiebegrænsninger:

Dette studie har flere begrænsninger. For det første begrænser den lille stikprøvestørrelse på 12 deltagere og enkeltcenter-designet generaliserbarheden af fundene og evnen til at opdage sjældne bivirkninger eller etablere klinisk effektivitet. For det andet består studiepopulationen af raske voksne, der gennemgår elektiv abdominoplastik, hvilket giver en homogen sårmodel, men ikke afspejler højrisikogrupper såsom patienter med diabetes, rygere eller personer tilbøjelige til hypertrofiske ar, hvorfor ekstern validitet er begrænset.

Opfølgningsperioden på 3 måneder fanger ikke de langvarige faser af armodning. Derudover introducerer inter-patient dosis-sammenligning - mens den reducerer inter-individuel variabilitet - muligheden for lokal interferens mellem arsegmenterne. Ydermere er flere resultatmål afhængige af subjektive arvurderingsværktøjer (f.eks. POSAS, MSS, SCAR-Q), som - på trods af at være valideret - bærer en risiko for observatørbias selv under blindet evaluering. Disse begrænsninger vil blive adresseret i fremtidige forsøg med større studiepopulationer, længere opfølgning og multicenter-variation samt inklusion af højrisikogrupper.

Gennemførlighed:

Intra-patient-designet forbedrer gennemførligheden betydeligt ved at reducere den nødvendige stikprøvestørrelse, da hver deltager bidrager med fire behandlingssteder per sår-model (åben og lukket). Rekruttering anses derfor for realistisk, da berettigede patienter rutinemæssigt er tilgængelige blandt dem, der gennemgår elektiv abdominoplastik på Odense Universitetshospital. Alle studieprocedurer er integreret i den rutinemæssige kirurgiske arbejdsgang, og tre opfølgningsbesøg, der kun består af ikke-invasive vurderinger, er planlagt, hvilket minimerer deltagernes byrde og risiko for frafald.

Forskerholdet har fuld adgang til kirurgiske faciliteter, ultralydsudstyr og kliniske fotograferingsværktøjer. Derudover har det undersøgte lægemiddel, verteporfin, en etableret sikkerhedsprofil hos mennesker i andre indikationer, og kun en enkelt, lokal administration er nødvendig per deltager. Sammen sikrer disse faktorer, at studiet er praktisk, logistisk og etisk gennemførligt.

Risici, bivirkninger og potentielle ulemper:

Verteporfin har en etableret sikkerhedsprofil i okulær brug, men administreres anderledes i dette studie. Derfor kan yderligere eller tidligere ikke-observerede bivirkninger forekomme.

Mulige bivirkninger inkluderer:

Almindelige, ikke-alvorlige bivirkninger

• Mild ømhed, rødme eller hævelse ved injektionsstederne.

Sjældne eller potentielt alvorlige bivirkninger

• Allergisk reaktion over for verteporfin.
• Infektion relateret til injektionsproceduren eller indsamling af vævsprøver (punchbiopsier).

Potentielle langsigtede effekter

• Ændringer i det kosmetiske udseende eller uregelmæssighed af arret.
• Vævsstivhed i området omkring arret.
• Små ar som følge af punchbiopsiprocedurerne.

Som ved ethvert klinisk studie kan der være risici, der i øjeblikket er ukendte. Deltagerne vil derfor blive bedt om at informere studieholdet, hvis de oplever nogen helbredsrelaterede problemer i løbet af studiet. Hvis nye eller tidligere ikke-genkendte bivirkninger identificeres under studiet, vil deltagerne blive informeret prompte og have mulighed for at beslutte, om de ønsker at fortsætte deres deltagelse.

Nyskabelse:

Dette studie er det første kliniske forsøg, der undersøger intradermal verteporfin til reduktion af ardannelse hos mennesker. De fleste tilgængelige arbehandlinger fokuserer på symptomatisk behandling af kosmetiske symptomer, der adresserer etablerede ar snarere end at forhindre deres dannelse. Dette projekt tilbyder en unik mulighed for at introducere et nyt koncept for farmakologisk terapi, der målretter de biologiske mekanismer for fibrose (YAP/TAZ-signalvejen) på tidspunktet for skaden. Dette studie genererer derfor sikkerheds- og foreløbig effektivitetsdata for en helt ny terapeutisk indikation af verteporfin med betydeligt translationspotentiale og stor global klinisk relevans.

Klinisk indvirkning:

Overdreven ardannelse forbliver en stor uopfyldt klinisk udfordring med funktionelle, æstetiske og psykologische konsekvenser, der påvirker millioner af patienter verden over hvert år. Nuværende behandlingsmuligheder er begrænset i effektivitet og primært reaktive, da de i høj grad fokuserer på håndtering af etablerede ar snarere end forebyggelse.

Hvis det lykkes, kunne dette studie introducere et paradigmeskifte i postoperativ sårpleje ved at demonstrere, at ardannelse kan moduleres på tidspunktet for skaden gennem målrettet biologisk intervention. Intradermal verteporfin har potentialet til at blive den første farmakologiske terapi til aktivt at reducere ardannelse ved at hæmme fibrotiske signalveje.

Den kliniske indvirkning er betydelig: Forbedret patienttilfredshed efter operationer med bedre funktionelle og æstetiske resultater og betydelige omkostningsbesparelser for sundhedssystemer. Fundene fra dette studie kunne gavne en bred vifte af kirurgiske områder, inklusive plastisk og rekonstruktiv kirurgi, ortopædkirurgi, almen kirurgi og dermatologi. I sidste ende, ved at forbinde stærk præklinisk evidens med kliniske data, har dette studie potentialet til at lægge grundlaget for en ny standard for pleje i arforebyggelse og personlig sårhåndtering.