SCARFREE-001: Werteporfina do zapobiegania bliznom (SCARFREE-001)

Wprowadzenie i tło:

Tworzenie się blizn po urazach skóry stanowi istotne wyzwanie medyczne z fizycznymi i psychospołecznymi konsekwencjami. Blizny mogą powodować ból, świąd, ograniczenie ruchomości i znaczący stres psychologiczny.

Podczas gdy gojenie się ran u dorosłych zazwyczaj prowadzi do tworzenia się blizn, rany płodowe goją się z minimalnym lub żadnym bliznowaceniem, co sugeruje, że regeneracyjne gojenie bez blizn jest biologicznie możliwe w określonych warunkach. Ostatnie badania zidentyfikowały szlak sygnalizacyjny Yes-Associated Protein (YAP) / Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) jako kluczowy dla rozwoju włóknienia. Hamowanie tego szlaku wykazało obiecujące wyniki w eksperymentalnych modelach włóknienia.

YAP jest mechanowrażliwym koregulatorem transkrypcji regulowanym przez szlak Hippo. Jego aktywność okazała się kluczowym czynnikiem decydującym o tym, czy uszkodzone tkanki przechodzą regeneracyjne gojenie (przywracające normalną strukturę) czy naprawę włóknistą (tworzenie się blizn). Ostatnie badania na wielu narządach wskazują, że czas i czas trwania aktywności YAP są krytyczne: przejściowa lub terminowa modulacja YAP może promować regenerację, podczas gdy utrzymująca się aktywacja YAP lub całkowita utrata YAP często skłania gojenie w kierunku włóknienia.

Werteporfina jest zatwierdzoną przez Food and Drug Administration (FDA) pochodną benzoporfiryny stosowaną w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej, która również hamuje szlak YAP/TAZ. Badania na zwierzętach wykazały, że werteporfina zmniejsza odkładanie się macierzy pozakomórkowej w włóknieniu wątroby, nerek i siatkówki. Co najważniejsze, Mascharak i in. niedawno wykazali, że pojedyncza dawka werteporfiny wywołała gojenie się ran bez blizn u świń rasy Duroc, modelu o cechach gojenia skóry bardzo zbliżonych do ludzkich. Wyniki zostały dodatkowo potwierdzone przy użyciu modelu przeszczepu napletka ludzkiego na myszach bezwłosych. Pomimo tych obiecujących wyników przedklinicznych, brakuje dowodów na ludziach dotyczących potencjału werteporfiny jako leczenia zapobiegającego bliznom. To badanie stanowi pierwszą próbę przełożenia tych odkryć na praktykę kliniczną.

Cel:

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji oraz określenie najbardziej odpowiedniej dawki werteporfiny podawanej śródskórnie w celu zapobiegania tworzeniu się blizn w ranach chirurgicznych. Wyniki utorują drogę kolejnym badaniom, które dalej zbadają skuteczność właściwości przeciwzwłóknieniowych werteporfiny.

Hipoteza:

Hipotezuje się, że pojedyncze śródskórne podanie werteporfiny w czasie operacji spowoduje znaczące zmniejszenie tworzenia się blizn w porównaniu z placebo. Ponadto oczekuje się związku dawka-odpowiedź, przy czym wyższe stężenia prowadzą do większej poprawy jakości blizny bez zaburzania gojenia się ran. Wreszcie, hipotezuje się, że leczenie będzie bezpieczne i dobrze tolerowane przez ludzi, bez poważnych działań niepożądanych.

Projekt badania:

To badanie jest klinicznym badaniem fazy 2, prospektywnym, randomizowanym, pojedynczo zaślepionym, kontrolowanym placebo, wewnątrz-pacjenta, jednoośrodkowym, w którym każdy uczestnik służy jako własna kontrola, z różnymi poziomami dawek podawanymi do różnych części rany i różnych ran otwartych u tego samego pacjenta. Całkowity okres uczestnictwa dla poszczególnych osób wynosi 3 miesiące.

Projekt badania z pojedynczym zaślepieniem (zaślepienie uczestników i oceniających wyniki, z odślepieniem chirurga operującego) został wybrany ze względu na widoczny ciemnozielony kolor werteporfiny, co utrudnia pełne zaślepienie podczas podawania. Wybrano projekt wewnątrz-pacjenta, aby zminimalizować zmienność między pacjentami w gojeniu się ran.

Randomizacja i zaślepienie:

Przydział leczenia będzie randomizowany przy użyciu generowanej komputerowo sekwencji, aby przypisać poziomy dawki werteporfiny i placebo do obszarów ran i biopsji wycinanych (punch) u każdego uczestnika.

Wielkość próby:

Łącznie 12 uczestników zostało wybranych jako odpowiednia wielkość próby dla tego badania. Ze względu na projekt wewnątrz-pacjenta, w którym każdy uczestnik wnosi osiem wyników blizn (cztery rany zamknięte i cztery otwarte), dostępnych będzie łącznie 96 obserwacji do oceny bezpieczeństwa, eksploracyjnej analizy dawka-odpowiedź i oszacowania efektu. Podstawowe rozważania statystyczne przedstawiono poniżej:

Efekt stały: dawka leczenia; efekt losowy: uczestnik. Porównania parami między każdą dawką werteporfiny a placebo będą przeprowadzane przy użyciu modelu efektów mieszanych z korektą Dunnetta dla wielokrotnego testowania.

Na podstawie wcześniejszych badań nad bliznami, różnica 6 punktów w POSAS jest uważana za istotną klinicznie. Zakładając odchylenie standardowe 5-7 punktów i korelację wewnątrz-podmiotową 0,3: Z 12 uczestnikami, z których każdy wnosi 4 blizny na model (zamknięte i otwarte). Projekt zapewnia wystarczącą moc (≥80%, α = 0,025 na punkt końcowy po korekcie Bonferroniego). Łącznie 48 obserwacji na model, wspierających oddzielne wykrywanie znaczących różnic w obu typach blizn.

Metody:

Werteporfina będzie podawana poprzez wstrzyknięcie śródskórne do brzegów rany na trzech poziomach dawkowania:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Te poziomy dawkowania zostały ustalone na podstawie wyników przedklinicznych dotyczących właściwości przeciwzwłóknieniowych werteporfiny, gdzie 2,0 mg/mL reprezentuje optymalną dawkę w modelach świńskich (przy wyższych dawkach obserwuje się zmniejszoną skuteczność), 1,0 mg/mL reprezentuje optymalną dawkę w modelach mysich, a 0,5 mg/mL jest włączone, aby określić minimalną dawkę skuteczną.

Lek będzie podawany po zszyciu w modelu zamkniętym i po wykonaniu biopsji wycinanej (punch) w modelu otwartym. Biopsje wycinane (punch) będą pobierane z dolnej części brzucha w obrębie owłosionej okolicy łonowej, aby ocenić, czy odrastanie włosów występuje jako część procesu regeneracyjnego, oraz aby zminimalizować widoczność ewentualnych blizn powstałych w wyniku biopsji. W tym badaniu nie będzie stosowana aktywacja światłem. Każdy uczestnik otrzyma wszystkie trzy poziomy dawki plus jedno placebo (wstrzyknięcie soli fizjologicznej) w oddzielnych segmentach rany i oddzielnych biopsjach wycinanych (punch). Pojedyncze podanie nastąpi w Dniu 0 (dzień operacji) bez powtarzania dawkowania. To czasowanie wykorzystuje krytyczne wczesne okno modulacji YAP/TAZ.

Uczestnicy będą monitorowani podczas zaplanowanych wizyt kontrolnych w Dniu 7, Miesiącu 1 i Miesiącu 3, gdzie jakość blizn będzie oceniana za pomocą pierwszorzędowego punktu końcowego dla zarówno modelu zamkniętego, jak i otwartego:

• Skala Oceny Blizny Pacjenta i Obserwatora (POSAS) po 3 miesiącach. Wyniki POSAS wahają się od 6 (normalna skóra) do 60 (najgorsza wyobrażalna blizna) i obejmują sześć parametrów klinicznych: Unaczynienie, pigmentacja, grubość, relief, podatność i powierzchnia. Punkt końcowy jest zdefiniowany jako różnica w wyniku POSAS między miejscami leczonymi werteporfiną a miejscami leczonymi placebo u każdego uczestnika.

Ograniczenia badania:

To badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, mała wielkość próby 12 uczestników i jednoośrodkowy projekt ograniczają uogólnialność wyników oraz zdolność do wykrywania rzadkich zdarzeń niepożądanych lub ustalenia skuteczności klinicznej. Po drugie, populacja badania składa się z zdrowych dorosłych poddawanych planowej abdominoplastyce, co zapewnia jednorodny model rany, ale nie odzwierciedla grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z cukrzycą, palacze lub osoby podatne na bliznowacenie przerostowe, dlatego ważność zewnętrzna jest ograniczona.

Okres obserwacji 3 miesięcy nie obejmuje długoterminowych faz dojrzewania blizny. Dodatkowo, porównanie dawek wewnątrz pacjenta - choć redukuje zmienność międzyosobniczą - wprowadza możliwość lokalnej interferencji między segmentami blizny. Co więcej, kilka miar wyników opiera się na subiektywnych narzędziach oceny blizn (np. POSAS, MSS, SCAR-Q), które - mimo że są zwalidowane - niosą ryzyko błędu obserwatora nawet przy zaślepionej ocenie. Te ograniczenia zostaną rozwiązane w przyszłych badaniach z większymi populacjami badawczymi, dłuższą obserwacją i wariantami wieloośrodkowymi, a także włączeniem grup wysokiego ryzyka.

Wykonalność:

Projekt wewnątrz-pacjenta znacząco zwiększa wykonalność poprzez zmniejszenie wymaganej wielkości próby, ponieważ każdy uczestnik wnosi cztery miejsca leczenia na model rany (otwarty i zamknięty). Rekrutacja jest zatem uważana za realistyczną, ponieważ kwalifikujący się pacjenci są rutynowo dostępni wśród tych poddawanych planowej abdominoplastyce w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. Wszystkie procedury badawcze są zintegrowane z rutynowym przebiegiem chirurgicznym i zaplanowano trzy wizyty kontrolne składające się tylko z nieinwazyjnych ocen, minimalizując obciążenie uczestnika i ryzyko wycofania.

Zespół badawczy ma pełny dostęp do obiektów chirurgicznych, sprzętu ultrasonograficznego i narzędzi do fotografii klinicznej. Ponadto, badany produkt leczniczy, werteporfina, ma ustalony profil bezpieczeństwa u ludzi w innych wskazaniach, a wymagane jest tylko pojedyncze, miejscowe podanie na uczestnika. Razem te czynniki zapewniają, że badanie jest praktycznie, logistycznie i etycznie wykonalne.

Ryzyka, zdarzenia niepożądane i potencjalne wady:

Werteporfina ma ustalony profil bezpieczeństwa w zastosowaniu okulistycznym, ale w tym badaniu jest podawana inaczej. Dlatego mogą wystąpić dodatkowe lub wcześniej nieobserwowane działania niepożądane.

Możliwe zdarzenia niepożądane obejmują:

Częste, niepoważne zdarzenia niepożądane

• Łagodna tkliwość, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscach wstrzyknięcia.

Rzadkie lub potencjalnie poważne zdarzenia niepożądane

• Reakcja alergiczna na werteporfinę.
• Zakażenie związane z procedurą wstrzyknięcia lub pobraniem próbek tkanki (biopsje wycinane/punch).

Potencjalne skutki długoterminowe

• Zmiany w wyglądzie kosmetycznym lub nieregularność blizny.
• Sztywność tkanek w obszarze otaczającym bliznę.
• Małe blizny powstałe w wyniku procedur biopsji wycinanej (punch).

Jak w przypadku każdego badania klinicznego, mogą istnieć ryzyka, które są obecnie nieznane. Uczestnicy będą zatem proszeni o poinformowanie zespołu badawczego, jeśli doświadczą jakichkolwiek problemów zdrowotnych w trakcie badania. Jeśli nowe lub wcześniej nierozpoznane działania niepożądane zostaną zidentyfikowane podczas badania, uczestnicy zostaną niezwłocznie poinformowani i będą mieli możliwość zdecydowania, czy chcą kontynuować udział.

Nowatorskość:

To badanie jest pierwszym badaniem klinicznym badającym śródskórną werteporfinę w celu zmniejszenia bliznowacenia u ludzi. Większość dostępnych metod leczenia blizn koncentruje się na leczeniu objawowym objawów kosmetycznych, dotyczących już istniejących blizn, a nie na zapobieganiu ich powstawaniu. Ten projekt oferuje unikalną możliwość wprowadzenia nowej koncepcji farmakoterapii ukierunkowanej na biologiczne mechanizmy włóknienia (szlak sygnalizacyjny YAP/TAZ) w momencie urazu. To badanie generuje zatem dane dotyczące bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności dla całkowicie nowego wskazania terapeutycznego werteporfiny o znacznym potencjale translacyjnym i dużej globalnej istotności klinicznej.

Wpływ kliniczny:

Nadmierne bliznowacenie pozostaje głównym niezaspokojonym wyzwaniem klinicznym z funkcjonalnymi, estetycznymi i psychologicznymi konsekwencjami, dotykającymi co roku miliony pacjentów na całym świecie. Obecne opcje leczenia są ograniczone pod względem skuteczności i głównie reaktywne, ponieważ w dużej mierze skupiają się na leczeniu już istniejących blizn, a nie na zapobieganiu.

Jeśli się powiedzie, to badanie może wprowadzić zmianę paradygmatu w opiece pooperacyjnej nad ranami, demonstrując, że bliznowacenie można modulować w momencie urazu poprzez ukierunkowaną interwencję biologiczną. Śródskórna werteporfina ma potencjał, aby stać się pierwszą farmakoterapią aktywnie zmniejszającą tworzenie się blizn poprzez hamowanie szlaków sygnalizacyjnych włóknienia.

Wpływ kliniczny jest znaczący: zwiększona satysfakcja pacjentów po operacjach z lepszymi wynikami funkcjonalnymi i estetycznymi oraz znaczne oszczędności kosztów dla systemów opieki zdrowotnej. Wyniki tego badania mogą przynieść korzyści szerokiemu zakresowi dziedzin chirurgicznych, w tym chirurgii plastycznej i rekonstrukcyjnej, ortopedii, chirurgii ogólnej i dermatologii. Ostatecznie, łącząc silne dowody przedkliniczne z danymi klinicznymi, to badanie ma potencjał, aby położyć podwaliny pod nowy standard opieki w zapobieganiu bliznom i spersonalizowanym zarządzaniu ranami.