SCARFREE-001 : Verteporfine pour la prévention des cicatrices (SCARFREE-001)

Introduction et contexte :

La formation de cicatrices après une lésion cutanée représente un défi médical important avec des conséquences à la fois physiques et psychosociales. Les cicatrices peuvent provoquer des douleurs, des démangeaisons, une restriction des mouvements et une détresse psychologique substantielle.

Alors que la cicatrisation des plaies chez l'adulte entraîne généralement la formation de cicatrices, les plaies fœtales guérissent avec peu ou pas de cicatrices, suggérant qu'une cicatrisation régénérative sans cicatrice est biologiquement possible dans des conditions spécifiques. Des recherches récentes ont identifié la voie de signalisation de la protéine Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) comme centrale dans le développement de la fibrose. L'inhibition de cette voie a montré des résultats prometteurs dans des modèles expérimentaux de fibrose.

YAP est un coactivateur transcriptionnel mécanosensible régulé par la voie Hippo. Son activité s'est révélée être un déterminant clé pour savoir si les tissus lésés subissent une cicatrisation régénérative (restauration de la structure normale) ou une réparation fibrotique (formation de cicatrice). Des études récentes sur plusieurs organes indiquent que le moment et la durée de l'activité de YAP sont critiques : une modulation transitoire ou opportune de YAP peut favoriser la régénération, tandis qu'une activation soutenue de YAP ou une perte complète de YAP oriente souvent la cicatrisation vers la fibrose.

La vertéporfine est un dérivé benzoporphyrinique approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) utilisé pour traiter la dégénérescence maculaire qui inhibe également la voie YAP/TAZ. Des études animales ont démontré que la vertéporfine réduit le dépôt de matrice extracellulaire dans la fibrose hépatique, rénale et rétinienne. Plus notablement, Mascharak et al. ont récemment montré qu'une seule dose de vertéporfine induisait une cicatrisation sans cicatrice chez le porc Duroc, un modèle dont les caractéristiques de cicatrisation cutanée ressemblent étroitement à celles de l'homme. Les résultats ont été validés en utilisant un modèle de greffe de prépuce humain chez des souris nues. Malgré ces résultats précliniques prometteurs, les preuves humaines du potentiel de la vertéporfine comme traitement préventif des cicatrices manquent. Cette étude représente la première tentative de traduire ces découvertes en pratique clinique.

Objectif :

L'objectif de cette étude est d'évaluer la sécurité et la tolérance et d'identifier la dose la plus appropriée de vertéporfine intradermique pour la prévention de la formation de cicatrices dans les plaies chirurgicales. Les résultats ouvriront la voie à des études ultérieures pour approfondir l'efficacité des propriétés antifibrotiques de la vertéporfine.

Hypothèse :

On émet l'hypothèse qu'une administration intradermique unique de vertéporfine au moment de la chirurgie entraînera une réduction significative de la formation de cicatrices par rapport au placebo. De plus, une relation dose-réponse est attendue, avec des concentrations plus élevées conduisant à une amélioration plus grande de la qualité de la cicatrice sans compromettre la cicatrisation. Enfin, on émet l'hypothèse que le traitement sera sûr et bien toléré chez l'homme sans effets indésirables graves.

Conception de l'étude :

Cet essai est un essai clinique de phase 2, prospectif, randomisé, en simple aveugle, contrôlé par placebo, intra-patient, monocentrique où chaque participant sert de son propre contrôle avec différents niveaux de dose administrés à différentes parties de la plaie et différentes plaies ouvertes chez le même patient. La période de participation totale pour chaque sujet est de 3 mois.

Le design en simple aveugle (aveugle des participants et des évaluateurs des résultats, avec le chirurgien opérant non aveugle) a été choisi en raison de la couleur vert foncé visible de la vertéporfine, ce qui rend un aveuglement complet difficile lors de l'administration. Un design intra-patient a été choisi pour minimiser la variabilité inter-individuelle dans la cicatrisation.

Randomisation et aveuglement :

L'attribution du traitement sera randomisée en utilisant une séquence générée par ordinateur pour assigner les niveaux de dose de vertéporfine et le placebo aux zones de plaie et aux biopsies par punch au sein de chaque participant.

Taille de l'échantillon :

Un total de 12 participants a été choisi comme taille d'échantillon appropriée pour cette étude. En raison du design intra-patient, où chaque participant contribue huit résultats de cicatrices (quatre plaies fermées et quatre plaies ouvertes), un total de 96 observations sera disponible pour l'évaluation de la sécurité, l'analyse exploratoire de la relation dose-réponse et l'estimation de l'effet. Les considérations statistiques sous-jacentes sont présentées ci-dessous :

Effet fixe : dose du traitement ; effet aléatoire : participant. Des comparaisons par paires entre chaque dose de vertéporfine et le placebo seront effectuées en utilisant un modèle à effets mixtes avec l'ajustement de Dunnett pour les tests multiples.

Sur la base d'études antérieures sur les cicatrices, une différence de 6 points sur l'échelle POSAS est considérée comme cliniquement significative. En supposant un écart-type de 5-7 points et une corrélation intra-sujet de 0,3 : Avec 12 participants, chacun contribuant 4 cicatrices par modèle (fermées et ouvertes). Le design fournit une puissance suffisante (≥80%, α = 0,025 par critère d'évaluation après correction de Bonferroni). Total de 48 observations par modèle, permettant la détection séparée de différences significatives dans les deux types de cicatrices.

Méthodes :

La vertéporfine sera administrée par injection intradermique dans les marges de la plaie à trois niveaux de dose :

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Ces niveaux de dose ont été établis sur la base de résultats précliniques sur les propriétés antifibrotiques de la vertéporfine où 2,0 mg/mL représente la dose optimale dans les modèles porcins (avec des doses plus élevées montrant une efficacité réduite), 1,0 mg/mL représente la dose optimale dans les modèles murins et 0,5 mg/mL est inclus pour déterminer la dose efficace minimale.

Le médicament sera administré après suture dans le modèle fermé, et après création du punch dans le modèle ouvert. Des biopsies par punch seront obtenues de l'abdomen inférieur dans la région pubienne pour évaluer si la repousse des poils se produit dans le cadre du processus régénératif et pour minimiser la visibilité des cicatrices résultant des biopsies. Aucune activation lumineuse ne sera utilisée dans cette étude. Chaque participant recevra les trois niveaux de dose plus un placebo (injection de sérum physiologique) dans des segments de plaie séparés et des biopsies par punch séparées. Une administration unique aura lieu au jour 0 (jour de la chirurgie) sans répétition de dose. Ce timing exploite la fenêtre critique de modulation précoce de YAP/TAZ.

Les participants seront surveillés lors de visites de suivi prévues au jour 7, au mois 1 et au mois 3 où la qualité de la cicatrice sera évaluée via le critère d'évaluation principal pour les deux modèles (fermé et ouvert) :

• L'échelle d'évaluation des cicatrices par le patient et l'observateur (POSAS) à 3 mois. Les scores POSAS vont de 6 (peau normale) à 60 (cicatrice la plus mauvaise imaginable) et incluent six paramètres cliniques : vascularisation, pigmentation, épaisseur, relief, souplesse et surface. Le critère d'évaluation est défini comme la différence de score POSAS entre les sites traités à la vertéporfine et les sites traités au placebo au sein de chaque participant.

Limites de l'étude :

Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, la petite taille d'échantillon de 12 participants et le design monocentrique limitent la généralisabilité des résultats et la capacité à détecter des événements indésirables rares ou à établir l'efficacité clinique. Deuxièmement, la population de l'étude est composée d'adultes en bonne santé subissant une abdominoplastie élective, ce qui fournit un modèle de plaie homogène mais ne reflète pas les groupes à haut risque tels que les patients diabétiques, les fumeurs ou les individus prédisposés aux cicatrices hypertrophiques, donc la validité externe est limitée.

La période de suivi de 3 mois ne permet pas de capturer les phases à long terme de la maturation des cicatrices. De plus, la comparaison de dose intra-patient - tout en réduisant la variabilité inter-individuelle - introduit la possibilité d'interférence locale entre les segments de cicatrice. Par ailleurs, plusieurs mesures de résultats reposent sur des outils d'évaluation subjective des cicatrices (par exemple POSAS, MSS, SCAR-Q) qui - bien que validés - comportent un risque de biais de l'observateur même sous évaluation en aveugle. Ces limites seront abordées dans de futurs essais avec des populations d'étude plus grandes, un suivi plus long et une variation multicentrique ainsi que l'inclusion de groupes à haut risque.

Faisabilité :

Le design intra-patient améliore significativement la faisabilité en réduisant la taille d'échantillon requise car chaque participant contribue quatre sites de traitement par modèle de plaie (ouvert et fermé). Le recrutement est donc considéré comme réaliste, car les patients éligibles sont régulièrement disponibles parmi ceux subissant une abdominoplastie élective à l'hôpital universitaire d'Odense. Toutes les procédures de l'étude sont intégrées dans le flux de travail chirurgical de routine et trois visites de suivi consistant uniquement en des évaluations non invasives sont prévues, minimisant la charge pour les participants et le risque de retrait.

L'équipe de recherche a un accès complet aux installations chirurgicales, à l'équipement d'échographie et aux outils de photographie clinique. De plus, le produit médicamenteux expérimental, la vertéporfine, a un profil d'innocuité établi chez l'homme pour d'autres indications, et une seule administration locale est requise par participant. Ensemble, ces facteurs garantissent que l'étude est réalisable sur le plan pratique, logistique et éthique.

Risques, événements indésirables et inconvénients potentiels :

La vertéporfine a un profil d'innocuité établi dans l'usage oculaire mais est administrée différemment dans cette étude. Par conséquent, des effets indésirables supplémentaires ou non observés précédemment peuvent survenir.

Les événements indésirables possibles incluent :

Événements indésirables courants, non graves

• Douleur légère, rougeur ou gonflement aux sites d'injection.

Événements indésirables rares ou potentiellement graves

• Réaction allergique à la vertéporfine.
• Infection liée à la procédure d'injection ou à la collecte d'échantillons tissulaires (biopsies par punch).

Effets potentiels à plus long terme

• Changements dans l'apparence cosmétique ou irrégularité de la cicatrice.
• Raideur tissulaire dans la zone entourant la cicatrice.
• Petites cicatrices résultant des procédures de biopsie par punch.

Comme pour toute étude clinique, il peut y avoir des risques actuellement inconnus. Les participants seront donc invités à informer l'équipe d'étude s'ils rencontrent des problèmes de santé au cours de l'étude. Si de nouveaux effets indésirables ou non reconnus précédemment sont identifiés pendant l'étude, les participants en seront informés rapidement et auront l'opportunité de décider s'ils souhaitent poursuivre leur participation.

Nouveauté :

Cette étude est le premier essai clinique à étudier la vertéporfine intradermique pour réduire la cicatrisation chez l'homme. La plupart des traitements disponibles des cicatrices se concentrent sur le traitement symptomatique des symptômes cosmétiques traitant les cicatrices établies plutôt que de prévenir leur formation. Ce projet offre une possibilité unique d'introduire un nouveau concept de thérapie pharmacologique ciblant les mécanismes biologiques de la fibrose (voie de signalisation YAP/TAZ) au moment de la lésion. Cette étude génère donc des données de sécurité et d'efficacité préliminaires pour une toute nouvelle indication thérapeutique de la vertéporfine avec un potentiel translationnel significatif et une grande pertinence clinique mondiale.

Impact clinique :

La cicatrisation excessive reste un défi clinique majeur non satisfait avec des conséquences fonctionnelles, esthétiques et psychologiques affectant des millions de patients dans le monde chaque année. Les options de traitement actuelles sont limitées en efficacité et principalement réactives car elles se concentrent largement sur la gestion des cicatrices établies plutôt que sur la prévention.

Si elle réussit, cette étude pourrait introduire un changement de paradigme dans les soins postopératoires des plaies en démontrant que la cicatrisation peut être modulée au moment de la lésion grâce à une intervention biologique ciblée. La vertéporfine intradermique a le potentiel de devenir la première thérapie pharmacologique à réduire activement la formation de cicatrices en inhibant les voies de signalisation fibrotiques.

L'impact clinique est substantiel : amélioration de la satisfaction des patients après les chirurgies avec de meilleurs résultats fonctionnels et esthétiques et des économies de coûts significatives pour les systèmes de santé. Les résultats de cette étude pourraient bénéficier à un large éventail de domaines chirurgicaux, y compris la chirurgie plastique et reconstructrice, l'orthopédie, la chirurgie générale et la dermatologie. En fin de compte, en reliant des preuves précliniques solides aux données cliniques, cette étude a le potentiel de jeter les bases d'une nouvelle norme de soins dans la prévention des cicatrices et la gestion personnalisée des plaies.