SCARFREE-001: Verteporfin pro prevenci jizev (SCARFREE-001)

Úvod a pozadí:

Vznik jizev po poranění kůže představuje významnou lékařskou výzvu s fyzickými i psychosociálními důsledky. Jizvy mohou způsobovat bolest, svědění, omezení pohybu a výraznou psychickou zátěž.

Zatímco hojení ran u dospělých obvykle vede ke vzniku jizev, fetální rány se hojí s minimální nebo žádnou jizvou, což naznačuje, že regenerativní hojení bez jizev je biologicky možné za specifických podmínek. Nedávný výzkum identifikoval signalizační dráhu Yes-Associated Protein (YAP)/Transcriptional Co-Activator with PDZ-binding motif (TAZ) jako klíčovou pro rozvoj fibrózy. Inhibice této dráhy ukázala slibné výsledky v experimentálních modelech fibrózy.

YAP je mechosensitvní transkripční koaktivátor regulovaný drahou Hippo. Jeho aktivita se ukázala jako klíčový faktor určující, zda poškozené tkáně podstoupí regenerativní hojení (obnovení normální struktury) nebo fibrotickou reparaci (vznik jizvy). Nedávné studie napříč více orgány naznačují, že časování a trvání aktivity YAP je kritické: Přechodná nebo včasná modulace YAP může podpořit regeneraci, zatímco trvalá aktivace YAP nebo úplná ztráta YAP často posouvá hojení směrem k fibróze.

Verteporfin je derivát benzoporfyrinu schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu makulární degenerace, který také inhibuje dráhu YAP/TAZ. Studie na zvířatech prokázaly, že verteporfin snižuje ukládání extracelulární matrix při jaterní, ledvinové a retinální fibróze. Nejvýznamněji Mascharak et al. nedávno ukázali, že jediná dávka verteporfinu vyvolala hojení ran bez jizev u prasat plemene Duroc, což je model s charakteristikami hojení kůže velmi podobnými lidským. Výsledky byly dále potvrzeny pomocí modelu lidské předkožkové štěpy u bezsrstých myší. Navzdory těmto slibným preklinickým výsledkům chybí lidské důkazy o potenciálu verteporfinu jako léčby k prevenci jizev. Tato studie představuje první pokus o převedení těchto zjištění do klinické praxe.

Cíl:

Cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost a určit nejvhodnější dávku intradermálního verteporfinu pro prevenci vzniku jizev v chirurgických ranách. Výsledky připraví cestu pro následné studie k dalšímu zkoumání účinnosti antifibrotických vlastností verteporfinu.

Hypotéza:

Předpokládá se, že jediná intradermální aplikace verteporfinu v době operace povede ve srovnání s placebem k významnému snížení tvorby jizev. Dále se očekává dávkově závislý vztah, přičemž vyšší koncentrace povedou k většímu zlepšení kvality jizvy bez kompromitace hojení rány. Nakonec se předpokládá, že léčba bude u lidí bezpečná a dobře snášená bez závažných nežádoucích účinků.

Design studie:

Tato studie je klinická studie fáze 2, prospektivní, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná, intraindividuální, jednocentrová, kde každý účastník slouží jako vlastní kontrola s různými dávkovými úrovněmi aplikovanými na různé části rány a různé otevřené rány u stejného pacienta. Celková doba účasti pro jednotlivé subjekty je 3 měsíce.

Design jednoduše zaslepené studie (zaslepení účastníků a hodnotitelů výsledků, zatímco operující chirurg není zaslepen) byl zvolen kvůli viditelné tmavě zelené barvě verteporfinu, což ztěžuje úplné zaslepení během aplikace. Intraindividuální design byl zvolen pro minimalizaci mezindividuální variability v hojení ran.

Randomizace a zaslepení:

Přidělení léčby bude randomizováno pomocí počítačem generované sekvence k přiřazení dávkových úrovní verteporfinu a placeba k oblastem rány a punch biopsiím u každého účastníka.

Velikost vzorku:

Celkem 12 účastníků bylo zvoleno jako vhodná velikost vzorku pro tuto studii. Díky intraindividuálnímu designu, kde každý účastník přispívá osmi výsledky jizev (čtyři uzavřené a čtyři otevřené rány), bude k dispozici celkem 96 pozorování pro hodnocení bezpečnosti, průzkumnou analýzu dávkové odezvy a odhad efektu. Základní statistická úvaha je uvedena níže:

Fixní efekt: léčebná dávka; náhodný efekt: účastník. Párová srovnání mezi každou dávkou verteporfinu a placebem budou provedena pomocí modelu smíšených efektů s Dunnettovou úpravou pro vícenásobné testování.

Na základě předchozích studií jizev je rozdíl 6 bodů v POSAS považován za klinicky významný. Za předpokladu směrodatné odchylky 5–7 bodů a intraindividuální korelace 0,3: S 12 účastníky, z nichž každý přispívá 4 jizvami na model (uzavřené a otevřené). Design poskytuje dostatečnou sílu (≥80 %, α = 0,025 na koncový bod po Bonferroniho korekci). Celkem 48 pozorování na model, což podporuje samostatné zjištění významných rozdílů u obou typů jizev.

Metody:

Verteporfin bude podáván intradermální injekcí do okrajů rány ve třech dávkových úrovních:

• 0,5 mg/mL
• 1,0 mg/mL
• 2,0 mg/mL. Tyto dávkové úrovně byly stanoveny na základě preklinických zjištění o antifibrotických vlastnostech verteporfinu, kde 2,0 mg/mL představuje optimální dávku v prasečích modelech (vyšší dávky vykazovaly sníženou účinnost), 1,0 mg/mL představuje optimální dávku v myších modelech a 0,5 mg/mL je zahrnuto pro stanovení minimální účinné dávky.

Lék bude podán po sešití v uzavřeném modelu a po vytvoření punch biopsie v otevřeném modelu. Punch biopsie budou odebrány z dolní části břicha v oblasti ochlupení, aby se vyhodnotilo, zda dochází k opětovnému růstu chlupů jako součásti regeneračního procesu, a minimalizovala se viditelnost případných jizev z biopsií. V této studii nebude použita světelná aktivace. Každý účastník obdrží všechny tři dávkové úrovně plus jedno placebo (injekce fyziologického roztoku) v oddělených segmentech rány a oddělených punch biopsiích. Jediná aplikace proběhne v den 0 (den operace) bez opakovaného dávkování. Toto načasování využívá kritické časné okno modulace YAP/TAZ.

Účastníci budou sledováni na plánovaných kontrolních návštěvách v den 7, měsíc 1 a měsíc 3, kde bude kvalita jizvy hodnocena prostřednictvím primárního koncového bodu pro uzavřený i otevřený model:

• Škála hodnocení jizev pacientem a pozorovatelem (POSAS) za 3 měsíce. Skóre POSAS se pohybuje od 6 (normální kůže) do 60 (nejhorší představitelná jizva) a zahrnuje šest klinických parametrů: Vaskularita, pigmentace, tloušťka, reliéf, poddajnost a plocha. Koncový bod je definován jako rozdíl v skóre POSAS mezi místy léčenými verteporfinem a místy léčenými placebem u každého účastníka.

Omezení studie:

Tato studie má několik omezení. Za prvé, malá velikost vzorku 12 účastníků a jednocentrový design omezují zobecnitelnost zjištění a schopnost detekovat vzácné nežádoucí účinky nebo stanovit klinickou účinnost. Za druhé, studijní populace se skládá ze zdravých dospělých podstupujících elektivní abdominoplastiku, což poskytuje homogenní model rány, ale neodráží vysoce rizikové skupiny, jako jsou pacienti s diabetem, kuřáci nebo jedinci náchylní k hypertrofickým jizvám, proto je externí validita omezená.

Doba sledování 3 měsíce nezachycuje dlouhodobé fáze zrání jizvy. Navíc srovnání dávek intraindividuálně – ačkoli snižuje meziosobní variabilitu – zavádí možnost lokální interference mezi segmenty jizvy. Dále několik výsledných měření spoléhá na subjektivní nástroje hodnocení jizev (např. POSAS, MSS, SCAR-Q), které – přestože jsou validované – nesou riziko pozorovatelského zkreslení i při zaslepeném hodnocení. Tato omezení budou řešena v budoucích studiích s většími studijními populacemi, delším sledováním a multicentrovou variací a zahrnutím vysoce rizikových skupin.

Proveditelnost:

Intraindividuální design výrazně zvyšuje proveditelnost snížením požadované velikosti vzorku, protože každý účastník přispívá čtyřmi léčebnými místy na model rány (otevřený a uzavřený). Nábor je proto považován za realistický, protože způsobilí pacienti jsou rutinně dostupní mezi těmi, kteří podstupují elektivní abdominoplastiku na Univerzitní nemocnici Odense. Všechny studijní procedury jsou integrovány do rutinního chirurgického workflow a jsou plánovány tři kontrolní návštěvy sestávající pouze z neinvazivních hodnocení, což minimalizuje zátěž účastníků a riziko vyřazení.

Výzkumný tým má plný přístup k chirurgickým zařízením, ultrazvukovému vybavení a nástrojům pro klinickou fotografii. Navíc zkoumaný léčivý přípravek, verteporfin, má u lidí pro jiné indikace prokázaný bezpečnostní profil a na účastníka je vyžadována pouze jediná, lokální aplikace. Společně tyto faktory zajišťují, že studie je prakticky, logisticky a eticky proveditelná.

Rizika, nežádoucí účinky a potenciální nevýhody:

Verteporfin má prokázaný bezpečnostní profil při očním použití, ale v této studii je podáván odlišně. Proto se mohou vyskytnout další nebo dříve nepozorované nežádoucí účinky.

Možné nežádoucí účinky zahrnují:

Časté, nezávažné nežádoucí účinky

• Mírná citlivost, zarudnutí nebo otok v místě vpichu.

Vzácné nebo potenciálně závažné nežádoucí účinky

• Alergická reakce na verteporfin.
• Infekce související s injekční procedurou nebo odběrem vzorků tkáně (punch biopsie).

Potenciální dlouhodobější účinky

• Změny kosmetického vzhledu nebo nepravidelnost jizvy.
• Ztuhlost tkáně v oblasti okolo jizvy.
• Malé jizvy vzniklé z procedur punch biopsií.

Jako u každé klinické studie mohou existovat rizika, která jsou v současnosti neznámá. Účastníci proto budou požádáni, aby informovali studijní tým, pokud během studie zaznamenají jakékoli zdravotní problémy. Pokud budou během studie identifikovány nové nebo dříve nerozpoznané nežádoucí účinky, účastníci budou neprodleně informováni a budou mít možnost rozhodnout, zda chtějí pokračovat v účasti.

Novost:

Tato studie je prvním klinickým hodnocením zkoumajícím intradermální verteporfin ke snížení jizvení u lidí. Většina dostupných léčeb jizev se zaměřuje na symptomatickou léčbu kosmetických příznaků řešících již vzniklé jizvy spíše než na prevenci jejich vzniku. Tento projekt nabízí jedinečnou možnost představit nový koncept farmakologické terapie cílené na biologické mechanismy fibrózy (signalizační dráha YAP/TAZ) v době poranění. Tato studie tedy generuje data o bezpečnosti a předběžné účinnosti pro zcela novou terapeutickou indikaci verteporfinu s významným translačním potenciálem a velkou globální klinickou relevancí.

Klinický dopad:

Nadměrné jizvení zůstává hlavní nenaplněnou klinickou výzvou s funkčními, estetickými a psychologickými důsledky postihujícími každý rok miliony pacientů po celém světě. Současné léčebné možnosti jsou omezené účinností a primárně reaktivní, protože se z velké části zaměřují na management již vzniklých jizev spíše než na prevenci.

Pokud bude úspěšná, tato studie by mohla představit posun paradigmatu v pooperační péči o rány tím, že prokáže, že jizvení lze modulovat v době poranění cílenou biologickou intervencí. Intradermální verteporfin má potenciál stát se první farmakologickou terapií aktivně snižující tvorbu jizev inhibicí fibrotických signalizačních drah.

Klinický dopad je značný: Zlepšená spokojenost pacientů po operacích s lepšími funkčními a estetickými výsledky a významné úspory nákladů pro zdravotnické systémy. Zjištění z této studie by mohla prospět široké škále chirurgických oborů, včetně plastické a rekonstrukční chirurgie, ortopedie, všeobecné chirurgie a dermatologie. Nakonec, propojením silných preklinických důkazů s klinickými daty, má tato studie potenciál položit základy pro nový standard péče v prevenci jizev a personalizovaném managementu ran.