SCARFREE-001: Verteporfina para la Prevención de Cicatrices (SCARFREE-001)

Introducción y antecedentes:

La formación de cicatrices tras una lesión cutánea representa un desafío médico significativo con consecuencias tanto físicas como psicosociales. Las cicatrices pueden causar dolor, prurito, restricción del movimiento y un malestar psicológico considerable.

Mientras que la cicatrización de heridas en adultos suele resultar en la formación de cicatrices, las heridas fetales cicatrizan con cicatrización mínima o nula, lo que sugiere que la cicatrización regenerativa y sin cicatrices es biológicamente posible bajo condiciones específicas. Investigaciones recientes han identificado la vía de señalización de la proteína asociada a Yes (YAP)/coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ (TAZ) como central en el desarrollo de la fibrosis. La inhibición de esta vía ha mostrado resultados prometedores en modelos experimentales de fibrosis.

YAP es un coactivador transcripcional mecanosensible regulado por la vía Hippo. Su actividad ha surgido como un determinante clave de si los tejidos lesionados experimentan una cicatrización regenerativa (restauración de la estructura normal) o una reparación fibrótica (formación de cicatrices). Estudios recientes en múltiples órganos indican que el momento y la duración de la actividad de YAP son críticos: la modulación transitoria o oportuna de YAP puede promover la regeneración, mientras que la activación sostenida de YAP o la pérdida completa de YAP a menudo inclina la cicatrización hacia la fibrosis.

Verteporfina es un derivado de benzoporfirina aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utilizado para tratar la degeneración macular que también inhibe la vía YAP/TAZ. Estudios en animales han demostrado que la verteporfina reduce la deposición de matriz extracelular en la fibrosis hepática, renal y retiniana. Más notablemente, Mascharak et al. demostraron recientemente que una sola dosis de verteporfina indujo una cicatrización de heridas sin cicatrices en el cerdo Duroc, un modelo con características de cicatrización cutánea que se asemejan mucho a las de los humanos. Los resultados se validaron además utilizando un modelo de injerto de prepucio humano en ratones desnudos. A pesar de estos prometedores resultados preclínicos, faltan evidencias humanas del potencial de la verteporfina como tratamiento preventivo de cicatrices. Este estudio representa el primer intento de trasladar estos hallazgos a la práctica clínica.

Objetivo:

El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad e identificar la dosis más apropiada de verteporfina intradérmica para la prevención de la formación de cicatrices en heridas quirúrgicas. Los resultados allanarán el camino para estudios posteriores que investiguen más a fondo la eficacia de las propiedades antifibróticas de la verteporfina.

Hipótesis:

Se hipotetiza que una única administración intradérmica de verteporfina en el momento de la cirugía resultará en una reducción significativa de la formación de cicatrices en comparación con el placebo. Además, se espera una relación dosis-respuesta, con concentraciones más altas conduciendo a una mayor mejora en la calidad de la cicatriz sin comprometer la cicatrización de la herida. Finalmente, se hipotetiza que el tratamiento será seguro y bien tolerado en humanos sin efectos adversos graves.

Diseño del estudio:

Este ensayo es un estudio clínico de fase 2, prospectivo, aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, intra-paciente, de un solo centro donde cada participante sirve como su propio control con diferentes niveles de dosis administrados a diferentes partes de la herida y diferentes heridas abiertas dentro del mismo paciente. El período total de participación para los sujetos individuales es de 3 meses.

El diseño de estudio simple ciego (enmascaramiento de participantes y evaluadores de resultados, con el cirujano operador no enmascarado) se seleccionó debido al color verde oscuro visible de la verteporfina, lo que dificulta el enmascaramiento completo durante la administración. Se eligió un diseño intra-paciente para minimizar la variabilidad inter-paciente en la cicatrización de heridas.

Aleatorización y enmascaramiento:

La asignación del tratamiento se aleatorizará utilizando una secuencia generada por computadora para asignar niveles de dosis de verteporfina y placebo a áreas de la herida y biopsias por punción dentro de cada participante.

Tamaño de la muestra:

Se ha elegido un total de 12 participantes como un tamaño de muestra apropiado para este estudio. Debido al diseño intra-paciente, donde cada participante contribuye con ocho resultados de cicatriz (cuatro heridas cerradas y cuatro abiertas), se dispondrá de un total de 96 observaciones para la evaluación de seguridad, el análisis exploratorio de dosis-respuesta y la estimación del efecto. Las consideraciones estadísticas subyacentes se presentan a continuación:

Efecto fijo: dosis del tratamiento; efecto aleatorio: participante. Se realizarán comparaciones por pares entre cada dosis de verteporfina y placebo utilizando un modelo de efectos mixtos con ajuste de Dunnett para pruebas múltiples.

Basado en estudios previos de cicatrices, se considera clínicamente significativa una diferencia de 6 puntos en POSAS. Asumiendo una desviación estándar de 5-7 puntos y una correlación intra-sujeto de 0.3: Con 12 participantes, cada uno contribuyendo con 4 cicatrices por modelo (cerradas y abiertas). El diseño produce un poder suficiente (≥80%, α = 0.025 por endpoint después de la corrección de Bonferroni). Total de 48 observaciones por modelo, apoyando la detección separada de diferencias significativas en ambos tipos de cicatriz.

Métodos:

La verteporfina se administrará mediante inyección intradérmica en los márgenes de la herida en tres niveles de dosis:

• 0.5 mg/mL
• 1.0 mg/mL
• 2.0 mg/mL. Estos niveles de dosis se han establecido basándose en hallazgos preclínicos sobre las propiedades antifibróticas de la verteporfina, donde 2.0 mg/mL representa la dosis óptima en modelos porcinos (con dosis más altas mostrando eficacia reducida), 1.0 mg/mL representa la dosis óptima en modelos murinos y 0.5 mg/mL se incluye para determinar la dosis efectiva mínima.

El fármaco se administrará después de la sutura en el modelo cerrado, y después de la creación de la punción en el modelo abierto. Se obtendrán biopsias por punción del abdomen inferior dentro de la región púbica con vello para evaluar si el recrecimiento del cabello ocurre como parte del proceso regenerativo y para minimizar la visibilidad de cualquier cicatriz resultante de las biopsias. No se utilizará activación lumínica en este estudio. Cada participante recibirá los tres niveles de dosis más un placebo (inyección de solución salina) en segmentos de herida separados y biopsias por punción separadas. Se realizará una única administración en el Día 0 (día de la cirugía) sin dosis repetidas. Este momento aprovecha la ventana crítica temprana de modulación de YAP/TAZ.

Los participantes serán monitorizados en visitas de seguimiento planificadas en el Día 7, Mes 1 y Mes 3 donde se evaluará la calidad de la cicatriz a través del criterio de valoración principal para ambos modelos, cerrado y abierto:

• La Escala de Evaluación de Cicatrices del Paciente y Observador (POSAS) a los 3 meses. Las puntuaciones POSAS oscilan entre 6 (piel normal) y 60 (cicatriz peor imaginable) e incluyen seis parámetros clínicos: Vascularidad, pigmentación, grosor, relieve, flexibilidad y área superficial. El criterio de valoración se define como la diferencia en la puntuación POSAS entre los sitios tratados con verteporfina y los sitios tratados con placebo dentro de cada participante.

Limitaciones del estudio:

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el pequeño tamaño de muestra de 12 participantes y el diseño de un solo centro limitan la generalizabilidad de los hallazgos y la capacidad para detectar eventos adversos raros o establecer eficacia clínica. En segundo lugar, la población del estudio consiste en adultos sanos sometidos a abdominoplastia electiva, lo que proporciona un modelo de herida homogéneo pero no refleja grupos de alto riesgo como pacientes con diabetes, fumadores o individuos propensos a cicatrices hipertróficas, por lo tanto, la validez externa es limitada.

El período de seguimiento de 3 meses no logra capturar las fases a largo plazo de la maduración de la cicatriz. Además, la comparación de dosis intra-paciente, si bien reduce la variabilidad interindividual, introduce la posibilidad de interferencia local entre los segmentos de cicatriz. Además, varias medidas de resultado se basan en herramientas subjetivas de evaluación de cicatrices (por ejemplo, POSAS, MSS, SCAR-Q) que, a pesar de estar validadas, conllevan un riesgo de sesgo del observador incluso bajo evaluación enmascarada. Estas limitaciones se abordarán en futuros ensayos con poblaciones de estudio más grandes, seguimiento más largo y variación multicéntrica, así como la inclusión de grupos de alto riesgo.

Viabilidad:

El diseño intra-paciente mejora significativamente la viabilidad al reducir el tamaño de muestra requerido, ya que cada participante contribuye con cuatro sitios de tratamiento por modelo de herida (abierto y cerrado). Por lo tanto, el reclutamiento se considera realista, ya que los pacientes elegibles están rutinariamente disponibles entre aquellos que se someten a abdominoplastia electiva en el Hospital Universitario de Odense. Todos los procedimientos del estudio están integrados en el flujo de trabajo quirúrgico rutinario y se planifican tres visitas de seguimiento que consisten solo en evaluaciones no invasivas, minimizando la carga del participante y el riesgo de retiro.

El equipo de investigación tiene acceso completo a instalaciones quirúrgicas, equipos de ultrasonido y herramientas de fotografía clínica. Además, el producto medicinal en investigación, verteporfina, tiene un perfil de seguridad establecido en humanos para otras indicaciones, y solo se requiere una única administración local por participante. En conjunto, estos factores aseguran que el estudio sea práctica, logística y éticamente viable.

Riesgos, eventos adversos y desventajas potenciales:

La verteporfina tiene un perfil de seguridad establecido en uso ocular, pero se administra de manera diferente en este estudio. Por lo tanto, pueden ocurrir efectos adversos adicionales o previamente no observados.

Posibles eventos adversos incluyen:

Eventos adversos comunes, no graves

• Sensibilidad leve, enrojecimiento o hinchazón en los sitios de inyección.

Eventos adversos raros o potencialmente graves

• Reacción alérgica a la verteporfina.
• Infección relacionada con el procedimiento de inyección o la recolección de muestras de tejido (biopsias por punción).

Posibles efectos a más largo plazo

• Cambios en la apariencia cosmética o irregularidad de la cicatriz.
• Rigidez tisular en el área que rodea la cicatriz.
• Pequeñas cicatrices resultantes de los procedimientos de biopsia por punción.

Como con cualquier estudio clínico, puede haber riesgos que actualmente se desconocen. Por lo tanto, se pedirá a los participantes que informen al equipo del estudio si experimentan cualquier problema relacionado con la salud durante el transcurso del estudio. Si se identifican efectos adversos nuevos o previamente no reconocidos durante el estudio, se informará a los participantes de inmediato y tendrán la oportunidad de decidir si desean continuar su participación.

Novedad:

Este estudio es el primer ensayo clínico que investiga la verteporfina intradérmica para reducir la cicatrización en humanos. La mayoría de los tratamientos disponibles para cicatrices se centran en el tratamiento sintomático de los síntomas cosméticos abordando cicatrices establecidas en lugar de prevenir su formación. Este proyecto ofrece una posibilidad única de introducir un nuevo concepto de terapia farmacológica dirigida a los mecanismos biológicos de la fibrosis (vía de señalización YAP/TAZ) en el momento de la lesión. Por lo tanto, este estudio genera datos de seguridad y eficacia preliminar para una indicación terapéutica completamente nueva de la verteporfina con un potencial traslacional significativo y una gran relevancia clínica global.

Impacto clínico:

La cicatrización excesiva sigue siendo un importante desafío clínico no resuelto con consecuencias funcionales, estéticas y psicológicas que afectan a millones de pacientes en todo el mundo cada año. Las opciones de tratamiento actuales son limitadas en eficacia y principalmente reactivas, ya que se centran en gran medida en el manejo de cicatrices establecidas en lugar de la prevención.

Si tiene éxito, este estudio podría introducir un cambio de paradigma en el cuidado postoperatorio de heridas al demostrar que la cicatrización puede modularse en el momento de la lesión a través de una intervención biológica dirigida. La verteporfina intradérmica tiene el potencial de convertirse en la primera terapia farmacológica para reducir activamente la formación de cicatrices mediante la inhibición de las vías de señalización fibrótica.

El impacto clínico es sustancial: Mayor satisfacción del paciente después de cirugías con mejores resultados funcionales y estéticos y ahorros de costos significativos para los sistemas de salud. Los hallazgos de este estudio podrían beneficiar una amplia gama de campos quirúrgicos, incluida la cirugía plástica y reconstructiva, ortopedia, cirugía general y dermatología. En última instancia, al unir una fuerte evidencia preclínica con datos clínicos, este estudio tiene el potencial de sentar las bases para un nuevo estándar de atención en la prevención de cicatrices y el manejo personalizado de heridas.