局部外用二甲双胍与局部外用氨甲环酸治疗黄褐斑的对比评价 (Melasma)

引言/背景 黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着过度性疾病，其特征为对称性浅棕色至深棕色斑点和斑片，主要影响面部日晒区域，尤其是脸颊、前额、上唇和下巴（1）。 该病更常见于育龄女性和肤色较深（Fitzpatrick III至VI型）的个体（1）。 黄褐斑的确切病因尚不清楚，但紫外线照射、妊娠、外源性激素和遗传等因素已被证明在黄褐斑的发病机制中起重要作用（1）。 由于其慢性和复发性，该病常引起显著的美容担忧和心理困扰（3,4）。

黄褐斑的治疗方法多样，包括外用脱色剂、化学剥脱术、激光疗法和全身用药（8）。 因此，人们一直在寻找更新、更安全、更有效的黄褐斑治疗选择（4）。

氨甲环酸（TXA）是一种合成的抗纤维蛋白溶解剂，最近作为一种有前景的黄褐斑治疗方法受到关注。 其脱色作用被认为是通过抑制角质形成细胞中的纤溶酶原-纤溶酶系统实现的，从而减少刺激黑素细胞活性的花生四烯酸和前列腺素的释放。临床研究评估外用氨甲环酸已显示能显著降低黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分，且耐受性良好，不良反应极少（4,5,6）。二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药，最近成为色素沉着过度性疾病的潜在治疗药物。 实验研究表明，二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制黑素生成，从而下调MITF和黑素生成酶。 初步临床研究显示，二甲双胍外用制剂具有有前景的脱色效果，其MASI评分降低与标准三联疗法相当，且不良反应更少（3,5）。

最近的临床试验和系统综述表明，外用二甲双胍可能代表一种新颖且安全的黄褐斑治疗选择，显示出MASI评分的显著改善和良好的患者耐受性。 然而，外用氨甲环酸和外用二甲双胍之间的直接比较证据仍然有限（5）。 因此，本研究旨在通过治疗12周后MASI评分的降低，对外用氨甲环酸和外用二甲双胍在黄褐斑治疗中进行比较评估。

研究依据 由于黄褐斑的慢性、高复发率以及现有治疗（如基于氢醌的疗法）的局限性，它仍然是一个治疗挑战。 新兴药物如氨甲环酸和二甲双胍通过不同的作用机制显示出有前景的脱色效果。 然而，关于它们在降低黄褐斑严重程度方面的相对有效性，比较数据有限。

本研究旨在通过12周内MASI评分的变化来比较外用氨甲环酸和外用二甲双胍的疗效。 研究结果可能为使用外用二甲双胍作为黄褐斑管理中的潜在替代脱色剂提供证据。

目标

主要目标 基于治疗12周后MASI评分的变化，比较外用二甲双胍和外用氨甲环酸在降低黄褐斑严重程度方面的疗效。

次要目标

• 使用视觉模拟量表（VAS）评估患者报告的改善情况。
• 通过标准化数字成像评估照片改善情况。
• 比较两种外用制剂的安全性和耐受性。假设

零假设（H0）：

在治疗12周后，通过MASI评分变化测量，3%外用氨甲环酸和30%外用二甲双胍在降低黄褐斑严重程度方面无显著差异。

备择假设（H1）：

在治疗12周后，30%外用二甲双胍在降低MASI评分方面比3%外用氨甲环酸更有效。

操作定义

黄褐斑 获得性对称性色素沉着斑点和斑片，位于面部日晒区域（前额、颧骨区、上唇和下巴），由皮肤科医生临床诊断并通过特征性临床表现确认。

MASI评分（黄褐斑面积和严重程度指数） 一种经过验证的评分系统，用于评估黄褐斑严重程度，基于四个面部区域（前额、右颧骨、左颧骨和下巴）的受累面积、色素沉着深度和病变均匀性。评分范围为0至48，分数越高表示严重程度越高。

研究设计：随机对照试验。研究地点 巴基斯坦拉瓦尔品第Fauji基金会医院皮肤科。研究持续时间 研究方案批准后6个月样本量 使用WHO样本量计算器（OpenEpi）根据先前研究数据（参考文献已提及）比较两个均值计算样本量。

先前研究报告：

• 外用氨甲环酸的平均MASI降低 ≈ 3.8 ± 2.1
• 外用二甲双胍的平均MASI降低 ≈ 2.2 ± 1.9

使用参数：

• 置信水平：95%
• 功效：80%
• 组间比例：1:1 计算得出的样本量约为每组31名患者。

加上10%可能的失访，最终样本量变为：

• 每组35名患者最终样本量 总样本量 = 70名患者
• A组：35名患者（外用氨甲环酸）
• B组：35名患者（外用二甲双胍）

抽样技术：

符合条件的患者将使用非概率连续抽样招募，然后使用密封不透明信封法随机分配到两组。连续抽样。

样本选择：

纳入标准

• 年龄18-50岁的患者
• 临床诊断的面部黄褐斑
• 男女均可
• 愿意签署知情同意书的患者

排除标准

• 妊娠或哺乳期妇女
• 过去4周内使用过全身或局部黄褐斑治疗的患者
• 已知对研究药物过敏
• 存在其他面部皮肤病
• 光敏性疾病史

数据收集程序：

符合纳入标准的患者在签署知情同意书后将被纳入。将记录基线人口统计学数据，包括年龄、性别、黄褐斑持续时间和皮肤光型。

将为每位患者计算基线MASI评分。参与者将被随机分为两组：

A组：3%外用氨甲环酸溶液 B组：30%外用二甲双胍乳膏 30%二甲双胍乳膏将由医院药房制备，方法是将30克二甲双胍粉末溶解在70%乙醇和丙二醇的混合物中，制成100克最终制剂，在无菌条件下储存在密闭容器中；而3%氨甲环酸溶液将通过将3克氨甲环酸粉末溶解在10毫升96%乙醇加10毫升1,3-丁二醇中，并加入蒸馏水至100毫升以制成3%浓度。

将指导患者每天一次使用指定的外用治疗，并在白天使用防晒霜（SPF >50）。将在第4周、第8周和第12周进行随访。每次随访时将重新评估MASI评分。

基线评估

• 人口统计学数据
• 疾病持续时间
• 基线MASI评分
• Fitzpatrick皮肤类型
• 黄褐斑类型 - 表皮型/真皮型/混合型。
• 基线视觉模拟量表（VAS）0-10分，从患者角度评估色素沉着严重程度随访时间点
• 第4周
• 第8周
• 第12周

每次随访时：

• 重新评估MASI评分
• VAS评分相对于基线的变化
• 记录不良反应 - 红斑/刺激/灼热/脱屑。数据分析计划：数据将使用SPSS 26版输入和分析。
• 定量变量如年龄和MASI评分将以均值±标准差表示。
• 分类变量如性别将以频率和百分比表示。
• 配对t检验将用于评估组内MASI评分的降低。
• 独立t检验将用于比较两组间平均MASI评分的降低。
• P值 ≤ 0.05将被认为具有统计学意义。研究局限性：本研究可能存在某些局限性。它将在单个中心进行，样本量相对较小，这可能会限制研究结果的普遍性。此外，将使用不同的外用制剂（氨甲环酸溶液和二甲双胍乳膏），这可能会影响药物渗透和治疗反应。此外，12周的随访时间可能不足以评估长期结果或黄褐斑的复发。