Avaliação Comparativa de Metformina Tópica e Ácido Tranexâmico Tópico em Melasma (Melasma)

Introdução / Antecedentes O melasma é uma desordem comum adquirida de hiperpigmentação caracterizada por máculas e manchas simétricas de castanho claro a escuro que afetam predominantemente áreas expostas ao sol da face, particularmente as bochechas, testa, lábio superior e queixo (1). Ocorre com maior frequência em mulheres em idade reprodutiva e indivíduos com tipo de pele mais escura (Fitzpatrick III a VI) (1). A causa exata do melasma é desconhecida, mas fatores como exposição à luz UV, gravidez, hormonas exógenas e genética demonstraram ter um papel importante na patogênese do melasma (1). A condição frequentemente causa preocupação cosmética significativa e sofrimento psicológico devido à sua natureza crónica e recorrente (3,4).

Várias modalidades de tratamento têm sido utilizadas para o melasma, incluindo agentes tópicos despigmentantes, peelings químicos, terapias a laser e medicações sistémicas (8). Consequentemente, existe uma procura contínua por opções terapêuticas mais recentes, mais seguras e mais eficazes para o manejo do melasma (4).

O ácido tranexâmico (TXA), um agente antifibrinolítico sintético, ganhou recentemente atenção como um tratamento promissor para o melasma. O seu efeito despigmentante acredita-se ocorrer através da inibição do sistema plasminogénio-plasmina nos queratinócitos, levando à diminuição da libertação de ácido araquidónico e prostaglandinas que estimulam a atividade dos melanócitos. Estudos clínicos que avaliaram o TXA tópico demonstraram reduções significativas nos escores do Índice de Área e Severidade do Melasma (MASI) com boa tolerabilidade e efeitos adversos mínimos (4,5,6). A metformina, um fármaco antidiabético oral amplamente utilizado, emergiu recentemente como um agente terapêutico potencial para desordens hiperpigmentárias. Estudos experimentais demonstraram que a metformina inibe a melanogênese através da ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), resultando na regulação negativa do MITF e das enzimas melanogénicas. Formulações tópicas de metformina mostraram efeitos despigmentantes promissores em estudos clínicos preliminares, com reduções nos escores MASI comparáveis à terapia tripla padrão e menos efeitos adversos (3,5).

Ensaios clínicos recentes e revisões sistemáticas sugerem que a metformina tópica pode representar uma opção de tratamento nova e segura para o melasma, demonstrando melhoria significativa nos escores MASI e boa tolerabilidade pelos pacientes. No entanto, evidência comparativa direta entre o ácido tranexâmico tópico e a metformina tópica permanece limitada. (5). Portanto, este estudo visa realizar uma avaliação comparativa do ácido tranexâmico tópico e da metformina tópica no melasma utilizando a redução do escore MASI após 12 semanas de tratamento.

Justificativa do Estudo O melasma permanece um desafio terapêutico devido à sua cronicidade, alta taxa de recorrência e limitações associadas aos tratamentos existentes, como terapias baseadas em hidroquinona. Agentes emergentes como o ácido tranexâmico e a metformina mostraram efeitos despigmentantes promissores através de diferentes mecanismos de ação. No entanto, existem dados comparativos limitados quanto à sua eficácia relativa na redução da severidade do melasma.

Este estudo visa comparar a eficácia do ácido tranexâmico tópico e da metformina tópica utilizando mudanças no escore MASI ao longo de um período de 12 semanas. Os achados podem fornecer evidência para o uso da metformina tópica como um agente despigmentante alternativo potencial no manejo do melasma.

Objetivos

Objetivo Primário Comparar a eficácia da metformina tópica e do ácido tranexâmico tópico na redução da severidade do melasma com base na mudança no escore MASI após 12 semanas de tratamento.

Objetivos Secundários

• Avaliar a melhoria relatada pelo paciente utilizando uma escala analógica visual (EAV).
• Avaliar a melhoria fotográfica através de imagens digitais padronizadas.
• Comparar a segurança e tolerabilidade de ambos os agentes tópicos. Hipótese

Hipótese Nula (H0):

Não há diferença significativa entre o ácido tranexâmico tópico a 3% e a metformina tópica a 30% na redução da severidade do melasma, medida pela mudança no escore MASI após 12 semanas de tratamento.

Hipótese Alternativa (H1):

A metformina tópica a 30% é mais eficaz do que o ácido tranexâmico tópico a 3% na redução do escore MASI após 12 semanas de tratamento.

Definições Operacionais

Melasma Máculas e manchas hiperpigmentadas simétricas adquiridas em áreas faciais expostas ao sol (testa, regiões malares, lábio superior e queixo) diagnosticadas clinicamente por um dermatologista e confirmadas por aparência clínica característica.

Escore MASI (Índice de Área e Severidade do Melasma) Um sistema de pontuação validado utilizado para avaliar a severidade do melasma com base na área de envolvimento, escuridão da pigmentação e homogeneidade das lesões em quatro regiões faciais (testa, malar direita, malar esquerda e queixo). Os escores variam de 0 a 48, com escores mais altos indicando maior severidade.

Desenho do Estudo: Ensaio controlado randomizado. Local do Estudo Departamento de Dermatologia, Fauji Foundation Hospital, Rawalpindi, Paquistão. Duração do Estudo 6 meses após aprovação da sinopse Tamanho da Amostra O tamanho da amostra foi calculado utilizando a Calculadora de Tamanho de Amostra da OMS (OpenEpi) para comparação de duas médias utilizando dados derivados de estudos anteriores (referências mencionadas)

Estudos anteriores relataram:

• Redução média do MASI com ácido tranexâmico tópico ≈ 3.8 ± 2.1
• Redução média do MASI com metformina tópica ≈ 2.2 ± 1.9

Parâmetros utilizados:

• Nível de confiança: 95%
• Poder: 80%
• Razão dos grupos: 1:1 O tamanho da amostra calculado é aproximadamente 31 pacientes por grupo.

Adicionando 10% de possíveis desistências, o tamanho final da amostra torna-se:

• 35 pacientes por grupo Tamanho Final da Amostra Tamanho total da amostra = 70 pacientes
• Grupo A: 35 pacientes (Ácido Tranexâmico Tópico)
• Grupo B: 35 pacientes (Metformina Tópica)

Técnica de Amostragem:

Pacientes elegíveis serão recrutados utilizando amostragem consecutiva não probabilística e depois alocados aleatoriamente em dois grupos utilizando o método do envelope opaco selado. amostragem consecutiva.

Seleção da Amostra:

Critérios de Inclusão

• Pacientes com idade entre 18-50 anos
• Melasma facial diagnosticado clinicamente
• Ambos os géneros
• Pacientes dispostos a dar consentimento informado

Critérios de Exclusão

• Mulheres grávidas ou a amamentar
• Pacientes que utilizaram tratamentos tópicos ou sistémicos para melasma nas 4 semanas anteriores
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo
• Presença de outras dermatoses faciais
• Histórico de desordens de fotossensibilidade

Procedimento de Recolha de Dados:

Pacientes que preencherem os critérios de inclusão serão inscritos após consentimento informado. Dados demográficos basais incluindo idade, género, duração do melasma e fototipo de pele serão registados.

O escore MASI basal será calculado para cada paciente. Os participantes serão então divididos aleatoriamente em dois grupos:

Grupo A: Solução de Ácido Tranexâmico Tópico a 3% Grupo B: Creme de Metformina Tópica a 30 % O creme de metformina a 30% será preparado na farmácia do hospital dissolvendo 30 g de pó de metformina numa mistura de 70% de álcool etílico e propilenoglicol para fazer 100 g da formulação final, armazenada em recipientes herméticos sob condições assépticas, enquanto a solução de ácido tranexâmico a 3 % será preparada dissolvendo 3g de pó de ácido tranexâmico em 10ml de etanol a 96% mais 10ml de 1,3-butanediol com água destilada adicionada até 100ml para fazer uma concentração de 3%.

Os pacientes serão instruídos a aplicar o tratamento tópico atribuído uma vez por dia durante 12 semanas juntamente com o uso de protetor solar (FPS >50) durante o dia. Visitas de acompanhamento serão realizadas às 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas. O escore MASI será reavaliado em cada visita.

Avaliação Basal

• Dados demográficos
• Duração da doença
• Escore MASI basal
• Tipo de pele de Fitzpatrick
• Tipo de melasma - epidérmico/ dérmico/ misto.
• Escala Analógica Visual (EAV) basal 0-10 para severidade da pigmentação da perspetiva do paciente Visitas de Acompanhamento
• Semana 4
• Semana 8
• Semana 12

Em cada visita:

• Reavaliação do escore MASI
• Mudança no escore EAV em relação ao basal
• Registo de efeitos adversos - eritema / irritação / ardência / descamação. Plano de Análise de Dados: Os dados serão inseridos e analisados utilizando o SPSS versão 26.
• Variáveis quantitativas como idade e escore MASI serão apresentadas como média ± desvio padrão.
• Variáveis categóricas como género serão apresentadas como frequência e percentagem.
• O teste t pareado será utilizado para avaliar a redução do escore MASI dentro do grupo.
• O teste t independente será utilizado para comparar a redução média do escore MASI entre os dois grupos.
• Valor-p ≤ 0.05 será considerado estatisticamente significativo. Limitações do Estudo: Este estudo pode ter certas limitações. Será conduzido num único centro com um tamanho de amostra relativamente pequeno, o que pode limitar a generalização dos achados. Adicionalmente, formulações tópicas diferentes (solução de ácido tranexâmico e creme de metformina) serão utilizadas, o que pode influenciar a penetração do fármaco e a resposta ao tratamento. Além disso, a duração do acompanhamento de 12 semanas pode ser insuficiente para avaliar resultados a longo prazo ou recorrência do melasma.