Topikaalisen metformiinin ja topikaalisen traneksaamihapon vertaileva arviointi melasmassa (Melasma)

Johdanto / Tausta Melasma on yleinen hankittu hyperpigmentaatiohäiriö, jolle on ominaista symmetriset vaaleanruskeat tummanruskeisiin makuleet ja plakit, jotka vaikuttavat pääasiassa kasvojen auringonaltistuneisiin alueisiin, erityisesti poskiin, otsaan, ylähuuleen ja leuka (1).
Se esiintyy useammin lisääntymisikäisillä naisilla ja tummaihoisilla henkilöillä (Fitzpatrick III–VI) (1).
Melasman tarkkaa syytä ei tunneta, mutta tekijöillä, kuten UV-valon altistuksella, raskaudella, eksogeenisilla hormoneilla ja geneettisillä tekijöillä, on osoitettu olevan tärkeä rooli melasman patogeneesissä (1).
Tila aiheuttaa usein merkittävää kosmeettista huolta ja psykologista ahdistusta kroonisen ja toistuvan luonteensa vuoksi (3,4).

Melasman hoitoon on käytetty erilaisia hoitomuotoja, mukaan lukien paikalliset depigmentoivat aineet, kemialliset kuorinnat, laserhoidot ja systemaattiset lääkkeet (8).
Tämän seurauksena uusien, turvallisempien ja tehokkaampien terapeuttisten vaihtoehtojen etsintä melasman hoidossa on jatkuvaa (4).

Traneksaamihappo (TXA), synteettinen antifibrinolyyttinen aine, on viime aikoina herättänyt huomiota lupaavana hoidona melasman hoitoon.
Sen depigmentoiva vaikutus uskotaan tapahtuvan plasminogeeni-plasminijärjestelmän eston kautta keratinosyyteissä, mikä johtaa arakidonihapon ja prostaglandiinien, jotka stimuloivat melanosyyttien aktiivisuutta, vähentyneeseen vapautumiseen. Kliiniset tutkimukset, joissa on arvioitu paikallista TXA:ta, ovat osoittaneet merkittäviä vähennyksiä Melasma-alue- ja vakavuusindeksi (MASI) -pisteissä hyvällä siedettävyydellä ja vähäisillä haittavaikutuksilla (4,5,6).
Metformiini, laajasti käytetty suun kautta annettava diabeteslääke, on viime aikoina noussut potentiaalisena terapeuttisena aineena hyperpigmentaatiohäiriöihin.
Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini estää melanogeneesiä AMP-aktivoituvan proteiinikinaasin (AMPK) aktivoinnin kautta, mikä johtaa MITF:n ja melanogeenisten entsyymien alentuneeseen säätelyyn.
Metformiinin paikalliset valmisteet ovat osoittaneet lupaavia depigmentoivia vaikutuksia alustavissa kliinisissä tutkimuksissa, MASI-pisteiden vähennyksillä, jotka ovat verrattavissa standardi kolmoiskombinaatiohoitoon ja vähemmällä haittavaikutuksilla (3,5).

Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ja systemaattiset katsaukset viittaavat siihen, että paikallinen metformiini voi edustaa uutta ja turvallista hoitovaihtoehtoa melasman hoitoon, osoittaen merkittävää parannusta MASI-pisteissä ja hyvää potilaan siedettävyyttä.
Kuitenkin suora vertaileva näyttö paikallisen traneksaamihapon ja paikallisen metformiinin välillä on edelleen rajoitettua.
(5).
Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa vertaileva arviointi paikallisesta traneksaamihaposta ja paikallisesta metformiinistä melasmassa käyttäen MASI-pisteen vähennystä 12 viikon hoidon jälkeen.

Tutkimuksen perustelu Melasma pysyy terapeuttisena haasteena kroonisuutensa, korkean uusiutumisasteensa ja olemassa olevien hoitojen, kuten hydrokinonipohjaisten terapioiden, liittyvien rajoitusten vuoksi.
Uudet aineet, kuten traneksaamihappo ja metformiini, ovat osoittaneet lupaavia depigmentoivia vaikutuksia erilaisten toimintamekanismien kautta.
Kuitenkin vertailevia tietoja niiden suhteellisesta tehokkuudesta melasman vakavuuden vähentämisessä on rajoitetusti.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on vertailla paikallisen traneksaamihapon ja paikallisen metformiinin tehoa käyttäen MASI-pisteen muutoksia 12 viikon ajanjakson aikana.
Tulokset voivat tarjota näyttöä paikallisen metformiinin käytöstä mahdollisena vaihtoehtoisena depigmentoivana aineena melasman hoidossa.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite Vertailla paikallisen metformiinin ja paikallisen traneksaamihapon tehoa melasman vakavuuden vähentämisessä perustuen MASI-pisteen muutokseen 12 viikon hoidon jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet

• Arvioida potilaan raportoima parantuminen visuaalista analogiaskaalaa (VAS) käyttäen.
• Arvioida valokuvallista parantumista standardoidun digitaalisen kuvantamisen kautta.
• Vertailla molempien paikallisten aineiden turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Hypoteesi

Nollahypoteesi (H0):

Ei ole merkittävää eroa 3 %:n paikallisen traneksaamihapon ja 30 %:n paikallisen metformiinin välillä melasman vakavuuden vähentämisessä mitattuna MASI-pisteen muutoksella 12 viikon hoidon jälkeen.

Vaihtoehtoinen hypoteesi (H1):

Paikallinen 30 %:n metformiini on tehokkaampi kuin paikallinen 3 %:n traneksaamihappo MASI-pisteen vähentämisessä 12 viikon hoidon jälkeen.

Operatiiviset määritelmät

Melasma Hankitut symmetriset hyperpigmentoidut makuleet ja plakit kasvojen auringonaltistuneilla alueilla (otsa, poskialueet, ylähuuli ja leuka), joita iho- ja sukupuolitautilääkäri on diagnosoinut kliinisesti ja vahvistanut tyypillisen kliinisen ulkonäön perusteella.

MASI-pisteet (Melasma-alue- ja vakavuusindeksi) Validoitu pisteytysjärjestelmä, jota käytetään arvioimaan melasman vakavuutta perustuen osallistumisalueeseen, pigmentaation tummuuteen ja leesioiden homogeenisuuteen neljän kasvoalueen (otsa, oikea poski, vasen poski ja leka) yli.
Pisteet vaihtelevat 0–48, korkeammat pisteet osoittavat suurempaa vakavuutta.

Tutkimuksen suunnittelu: Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Tutkimusympäristö Iho- ja sukupuolitautien osasto, Fauji Foundation Hospital, Rawalpindi, Pakistan.
Tutkimuksen kesto 6 kuukautta synopsin hyväksymisen jälkeen.
Otoskoko Otoskoko laskettiin käyttäen WHO:n otoskokolaskuria (OpenEpi) kahden keskiarvon vertailuun käyttäen aiemmista tutkimuksista johdettuja tietoja (mainitut viitteet).

Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet:

• Keskiarvoinen MASI-vähennys paikallisella traneksaamihapolla ≈ 3.8 ± 2.1
• Keskiarvoinen MASI-vähennys paikallisella metformiinilla ≈ 2.2 ± 1.9

Käytetyt parametrit:

• Luottamustaso: 95 %
• Teho: 80 %
• Ryhmien suhde: 1:1 Laskettu otoskoko on noin 31 potilasta per ryhmä.

Lisäämällä 10 % mahdollisia keskeyttäjiä, lopullinen otoskoko tulee:

• 35 potilasta per ryhmä.
  Lopullinen otoskoko Kokonaisotoskoko = 70 potilasta
• Ryhmä A: 35 potilasta (Paikallinen Traneksaamihappo)
• Ryhmä B: 35 potilasta (Paikallinen Metformiini)

Otantatekniikka:

Kelvolliset potilaat rekrytoidaan käyttäen ei-todennäköisyysperäistä peräkkäisotosmenetelmää ja sitten satunnaisesti jaetaan kahteen ryhmään käyttäen sinetöityä läpikuultamatonta kirjekuoren menetelmää.

Otosvalinta:

Sisällytyskriteerit

• Potilaat 18–50-vuotiaat
• Kliinisesti diagnosoitu kasvomelasma
• Molemmat sukupuolet
• Potilaat, jotka ovat halukkaita antamaan tietoon perustuvan suostumuksen

Poissulkemiskriteerit

• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Potilaat, jotka ovat käyttäneet systemaattisia tai paikallisia melasmahoitoja edellisten 4 viikon aikana
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeille
• Muiden kasvodermatoosien läsnäolo
• Valoherkkyyshäiriöiden historia

Tietojen keräämisproseduuri:

Potilaat, jotka täyttävät sisällytyskriteerit, otetaan mukaan tietoon perustuvan suostumuksen jälkeen.
Perustason demografiset tiedot, mukaan lukien ikä, sukupuoli, melasman kesto ja ihon fototyyppi, tallennetaan.

Perustason MASI-pisteet lasketaan jokaiselle potilaalle.
Osallistujat jaetaan sitten satunnaisesti kahteen ryhmään:

Ryhmä A: Paikallinen Traneksaamihappo 3 % liuos.
Ryhmä B: Paikallinen Metformiini 30 % voide.
30 %:n metformiinivoide valmistetaan sairaalan apteekissa liuottamalla 30 g metformiinijauhetta seokseen, joka koostuu 70 %:n etyylialkoholista ja propyleeniglykolista, tehdäkseen 100 g lopullista valmistetta, säilytetään tiiviissä astioissa aseptisissa olosuhteissa, kun taas traneksaamihapon 3 % liuos valmistetaan liuottamalla 3 g traneksaamijauhetta 10 ml 96 %:n etanoliin plus 10 ml 1,3-butanediolia, johon lisätään tislattua vettä 100 ml:aan saavuttaakseen 3 %:n pitoisuuden.

Potilaille annetaan ohjeet käyttää määrättyä paikallista hoitoa kerran päivässä 12 viikon ajan yhdessä aurinkosuojan (SPF >50) käytön kanssa päiväsaikaan.
Seurantakäynnit suoritetaan 4 viikon, 8 viikon ja 12 viikon kohdalla.
MASI-pisteet arvioidaan uudelleen jokaisella käynnillä.

Perustason arviointi

• Demografiset tiedot
• Sairauden kesto
• Perustason MASI-pisteet
• Fitzpatrick-ihotyyppi
• Melasman tyyppi – epidermaalinen/dermaalinen/sekoitettu.
• Perustason visuaalinen analogiaskaala (VAS) 0–10 pigmentaation vakavuudelle potilaan näkökulmasta.

Seurantakäynnit

• Viikko 4
• Viikko 8
• Viikko 12

Jokaisella käynnillä:

• MASI-pisteiden uudelleenarviointi
• VAS-pisteiden muutos perustasosta
• Haittavaikutusten tallentaminen – eryteema/ärsytyspolttelu/kuorinta.

Tietojen analysointisuunnitelma: Tiedot syötetään ja analysoidaan käyttäen SPSS-versiota 26.

• Kvantitatiiviset muuttujat, kuten ikä ja MASI-pisteet, esitetään keskiarvona ± keskihajontana.
• Kategoriset muuttujat, kuten sukupuoli, esitetään frekvenssinä ja prosentteina.
• Parillista t-testiä käytetään arvioimaan ryhmän sisäistä MASI-pisteiden vähennystä.
• Riippumatonta t-testiä käytetään vertailemaan keskiarvoista MASI-pisteiden vähennystä kahden ryhmän välillä.
• P-arvo ≤ 0.05 katsotaan tilastollisesti merkittäväksi.

Tutkimuksen rajoitukset: Tässä tutkimuksessa voi olla tiettyjä rajoituksia.
Sitä toteutetaan yhdessä keskuksessa suhteellisen pienellä otoskoolla, mikä voi rajoittaa tulosten yleistettävyyttä.
Lisäksi käytetään erilaisia paikallisia valmisteita (traneksaamihappoliuos ja metformiinivoide), mikä voi vaikuttaa lääkkeen tunkeutumiseen ja hoitovasteeseen.
Edelleen 12 viikon seuranta-aika voi olla riittämätön arvioimaan pitkän aikavälin tuloksia tai melasman uusiutumista.