白蛋白紫杉醇联合局部治疗在复发性SCLC中的应用

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在一线治疗后出现进展，其二线及后续治疗选择非常有限。 常用的方案如拓扑替康和卢比替定疗效温和，肿瘤缓解和生存获益有限，且常伴有明显的血液学毒性，尤其是骨髓抑制。 这造成了"疗效不足同时耐受性差"的临床困境，反映了该人群明确未满足的医疗需求。

本研究探索了一种以纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-紫杉醇）作为化疗基础，对符合条件的患者加用局部放疗的联合治疗策略。 主要目标是评估该联合方案是否能提供有临床意义的疾病控制，改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的信号，同时保持可接受的安全性和可控的毒性。 临床前和临床证据表明，nab-紫杉醇具有相对可控的毒性特征和便捷的给药方式。 局部治疗可能通过改善肿瘤免疫微环境、增强局部肿瘤控制发挥协同作用，为二线治疗中的"化疗±局部治疗"提供更有效策略的支持。

鉴于该领域缺乏标准对照方案且患者异质性高，本研究采用单臂设计，以快速获取疗效信号并明确安全性边界，为未来更大样本的对照研究和临床路径优化提供依据。

这是一项前瞻性、多中心、单臂、研究者发起的试验（IIT），评估nab-紫杉醇联合局部治疗在一线或后续治疗后进展的ES-SCLC患者中的疗效和安全性。 研究计划在5年内（2026年1月至2030年12月）纳入84例患者，参与中心有两个：浙江省肿瘤医院（主要研究者：毛伟敏）和广东省人民医院（主要研究者：张嘉涛）。

样本量基于历史数据计算，显示ES-SCLC二线治疗的中位PFS为3个月。 假设本研究方案将中位PFS提高至4.5个月，采用双侧α=0.05和80%检验效能，需要75例患者。 考虑10%的脱落率，共纳入84例患者。

入选标准 签署书面知情同意书。 年龄18-75岁，男女均可。 ECOG体能状态评分为0或1。 经组织学或细胞学确诊为ES-SCLC（依据VALG分期系统）。 至少接受过一线既往全身治疗后出现疾病进展。

允许无症状、已治疗的中枢神经系统（CNS）转移，前提是满足以下所有条件：

仅存在幕上或小脑转移；无脑干、桥脑、延髓或脊髓转移。

未因CNS疾病持续使用皮质类固醇治疗。 随机前7天内未进行立体定向放疗。 CNS导向治疗后无进展。 新发无症状CNS病灶必须在入组前接受放疗或手术。

至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）。 既往受过照射的病灶仅在已进展且不是唯一病灶时视为可测量。

随机前14天内血液学、肝脏、肾脏和凝血功能良好。

可获得存档或新获取的肿瘤组织用于生物标志物分析。 排除标准 活动性或未治疗的CNS转移。 脊髓压迫未得到根治性治疗或不稳定。 脑膜转移。 无法控制的胸腔、心包积液或腹水，需频繁引流。

高钙血症无法控制（离子钙>1.5 mmol/L）。 5年内有其他恶性肿瘤病史，但已治愈的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、或复发风险可忽略的局限性病变除外。

妊娠或哺乳期女性。 对研究药物或赋形剂严重过敏。 需要全身免疫抑制的自身免疫性疾病病史。 间质性肺病、活动性肺炎或严重肺纤维化。 HIV感染、活动性乙型肝炎或丙型肝炎。活动性结核。 需要住院治疗的严重未控制感染。 显著的心血管疾病，包括NYHA II-IV级心力衰竭、3个月内的心肌梗死、不稳定心律失常或不稳定性心绞痛。

随机前28天内进行过大手术。 既往异基因骨髓或实体器官移植。 既往接受过CD137激动剂、抗PD-1或抗PD-L1治疗。 随机前14天内使用全身免疫抑制治疗（用于特定适应症的低剂量皮质类固醇除外）。

对铂类或依托泊苷过敏。 退出标准

患者在以下情况下将停止研究治疗：

根据RECIST v1.1确认进展；撤回知情同意；申办方启动研究终止；死亡；不可接受的毒性；临床恶化；开始新的抗肿瘤治疗；关键解剖部位（如脑膜）出现进展的疾病。 研究终止标准

个体患者可能因以下原因退出：

自愿退出；依从性差；治疗相关严重不良事件（SAEs）；剂量限制性毒性（DLT）或剂量调整后仍≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）；严重合并症；研究者或IRB认为存在安全问题。 治疗方案 研究药物 注射用纳米白蛋白结合型紫杉醇，100mg，由齐鲁制药（海南）有限公司免费提供。 储存于20-30°C，避光保存，有效期36个月。

方案 每3周静脉注射nab-紫杉醇，最多6个周期。 局部放疗可同时进行或序贯进行，由放射肿瘤科医生根据体能状态、疾病负担、病灶位置、化疗耐受性、骨髓储备和急性毒性风险决定。

放疗靶区至少覆盖一个进展病灶，优先选择原发肺部病灶、有症状的转移灶或有严重并发症风险的病灶。 根据位置、肿瘤大小、治疗顺序和正常组织限制个体化调整剂量和分割方式。

疗效评估 主要终点 无进展生存期（PFS），定义为从首次给药至首次确认进展（根据RECIST v1.1）或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。

次要终点 总生存期（OS），从首次给药至任何原因死亡的时间。 客观缓解率（ORR），完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者的比例。 疾病控制率（DCR）。 缓解持续时间（DOR）。 6个月和12个月的PFS率。 12个月和24个月的OS率。 评估时间 首次治疗前28天内进行基线影像学检查。 每9周（±7天）进行一次肿瘤评估，直至进展、开始新抗癌治疗或退出研究。

进展或治疗后每12周（±14天）进行一次生存随访。 安全性评估 在治疗和随访期间使用NCI-CTCAE v5.0进行安全性评估。 治疗前28天内进行基线评估。 周期安全性评估包括不良事件（AEs）、实验室检查、体格检查和生命体征。

最后一次给药后30天（±7天）进行随访安全性访视。 未缓解的AEs将随访至缓解、稳定或研究结束。 不良事件 治疗后发生的不良事件（TEAEs）定义为从首次给药至治疗后观察期间发生的任何AEs。 所有AEs使用MedDRA 24.0或更高版本编码，并按严重程度分级。 将按系统器官分类（SOC）、首选术语（PT）、严重程度、相关性和转归生成汇总表。

伦理 本研究将按照《赫尔辛基宣言》、ICH-GCP和相关国家法规进行。 方案已获得机构审查委员会/伦理委员会的批准。 将严格维护患者隐私。

数据管理 所有数据将记录在与源文件一致的病例报告表中。 研究记录将按照当地法规要求保存。 患者标识符将在提交给申办方之前受到保护并匿名处理。

统计分析 基线数据和人口学数据采用描述性统计。 时间-事件终点（PFS、OS、DOR）采用Kaplan-Meier方法分析。 估计中位值和95%置信区间（CI）。 ORR和DCR将以比例形式呈现，并采用Clopper-Pearson方法计算95%CI。 安全性将按频率、严重程度、相关性和转归进行描述性总结。 缺失数据不作插补。 统计分析将使用SAS、R或SPSS进行。