Nab-paklitaksel w skojarzeniu z terapią miejscową w nawracającym SCLC (drobnokomórkowym raku płuca)

Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozległym (ES-SCLC), u których nastąpiła progresja po leczeniu pierwszego rzutu, mają bardzo ograniczone opcje leczenia drugiego i kolejnych rzutów. Powszechnie stosowane schematy, takie jak topotekan i lurbinektedyna, przynoszą umiarkowaną odpowiedź guza i korzyści w zakresie przeżycia, a często wiążą się z wyraźną toksycznością hematologiczną, zwłaszcza mielosupresją. Stwarza to kliniczny dylemat „niewystarczającej skuteczności połączonej z ograniczoną tolerancją” i odzwierciedla wyraźną niezaspokojoną potrzebę medyczną w tej populacji.

Niniejsze badanie analizuje skojarzoną strategię terapeutyczną wykorzystującą nab-paklitaksel jako chemioterapię wraz z dodaniem miejscowej radioterapii u kwalifikujących się pacjentów. Głównym celem jest ocena, czy to skojarzenie może zapewnić klinicznie znaczącą kontrolę choroby i korzystne sygnały w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS), przy jednoczesnym utrzymaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa i możliwej do opanowania toksyczności. Dowody przedkliniczne i kliniczne sugerują, że nab-paklitaksel ma stosunkowo kontrolowany profil toksyczności i wygodne podawanie. Miejscowa terapia może wywierać efekty synergistyczne poprzez poprawę mikrośrodowiska immunologicznego nowotworu i zwiększenie miejscowej kontroli guza, potencjalnie wspierając skuteczniejsze podejście „chemioterapii ± terapii miejscowej” w leczeniu drugiego rzutu.

Biorąc pod uwagę brak ustandaryzowanej kontroli terapeutycznej i wysoką heterogeniczność pacjentów w tej dziedzinie, zastosowano jednoramienny projekt w celu szybkiego uzyskania sygnałów skuteczności i określenia granicy bezpieczeństwa, co wesprze przyszłe badania kontrolowane z większą próbą i optymalizację ścieżki klinicznej.

Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, jednoramienne, sponsorowane przez badaczy badanie (IIT) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo nab-paklitakselu w skojarzeniu z terapią miejscową u pacjentów z ES-SCLC po progresji po leczeniu pierwszego lub kolejnego rzutu. Zaplanowano włączenie 84 pacjentów w ciągu 5 lat, od stycznia 2026 do grudnia 2030, w dwóch uczestniczących ośrodkach: Szpital Onkologiczny w Zhejiang (główny badacz: Weimin Mao) i Szpital Prowincji Guangdong (główny badacz: Jiatao Zhang).

Wielkość próby obliczono na podstawie danych historycznych pokazujących medianę PFS wynoszącą 3 miesiące dla leczenia drugiego rzutu w ES-SCLC. Zakładając, że badany schemat poprawi medianę PFS do 4,5 miesiąca, z dwustronnym α = 0,05 i mocą 80%, wymaganych jest 75 pacjentów. Uwzględniając 10% wskaźnik rezygnacji, zostanie włączonych łącznie 84 pacjentów.

Kryteria kwalifikacji Kryteria włączenia Podpisana świadoma zgoda na piśmie. Wiek 18-75 lat, mężczyzna lub kobieta. Stan sprawności ECOG 0 lub 1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie ES-SCLC zgodnie z systemem klasyfikacji VALG. Progresja choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

Bezobjawowe, leczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są dozwolone, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

Tylko przerzuty nadnamiotowe lub móżdżkowe; brak przerzutów do pnia mózgu, mostu, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego. Brak trwającej terapii kortykosteroidami z powodu chorób OUN. Brak radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed randomizacją. Brak progresji po terapii ukierunkowanej na OUN. Nowe bezobjawowe zmiany w OUN muszą zostać poddane radioterapii lub chirurgicznemu usunięciu przed włączeniem.

Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Zmiany napromieniane wcześniej są uznawane za mierzalne tylko wtedy, gdy uległy progresji i nie są jedynymi zmianami. Prawidłowa funkcja hematologiczna, wątrobowa, nerkowa i krzepnięcia w ciągu 14 dni przed randomizacją. Dostępność archiwalnej lub nowo uzyskanej tkanki nowotworowej do analizy biomarkerów.

Kryteria wykluczenia Aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Ucisk rdzenia kręgowego nieleczony definitywnie lub niestabilny. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu.

Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/L wapnia zjonizowanego). Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ, nieczerniakowego raka skóry lub zlokalizowanej choroby z zaniedbywalnym ryzykiem nawrotu.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Ciężka nadwrażliwość na badane leki lub substancje pomocnicze. Historia choroby autoimmunologicznej wymagającej ogólnoustrojowej immunosupresji. Śródmiąższowa choroba płuc, czynne zapalenie płuc lub ciężkie włóknienie płuc. Zakażenie HIV, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Czynna gruźlica. Ciężkie, niekontrolowane zakażenie wymagające hospitalizacji. Istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym niewydolność serca w klasie NYHA II-IV, zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy, niestabilna arytmia lub dusznica bolesna.

Poważna operacja w ciągu 28 dni przed randomizacją. Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego lub narządu litego. Wcześniejsza terapia agonistą CD137, anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna w ciągu 14 dni przed randomizacją (z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów w określonych wskazaniach).

Nadwrażliwość na platynę lub etopozyd. Kryteria przerwania Hospitalizowani będą pacjenci z:

Potwierdzoną progresją choroby według RECIST v1.1; Wycofaniem zgody; Zakończeniem badania przez sponsora; Zgonem; Niedopuszczalną toksycznością; Pogorszeniem stanu klinicznego; Rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej; Progresją choroby w krytycznych anatomicznych lokalizacjach, takich jak opony mózgowo-rdzeniowe. Kryteria zakończenia badania Poszczególni pacjenci mogą zostać wyłączeni w przypadku:

Dobrowolnego wycofania; Złej kontroli; Poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (SAE); Toksyczności limitowanej dawką (DLT) lub zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) stopnia ≥ 3 nieodpowiadających na modyfikację dawki; Ciężkich chorób współistniejących; Obaw dotyczących bezpieczeństwa ze strony badacza lub IRB. Plan leczenia Lek badany Nab-paklitaksel do wstrzykiwań w dawce 100 mg, dostarczony bezpłatnie przez Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd. Przechowywać w temperaturze 20-30°C, chronić przed światłem, okres przechowywania 36 miesięcy.

Schemat leczenia Nab-paklitaksel podawany dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli. Miejscowa radioterapia może być podawana jednocześnie lub sekwencyjnie, zgodnie z decyzją radioterapeuty, na podstawie stanu sprawności, obciążenia chorobą, lokalizacji zmian, tolerancji chemioterapii, rezerwy szpiku kostnego i ryzyka ostrej toksyczności.

Celem radioterapii jest co najmniej jedna zmiana podlegająca progresji, priorytetowo: pierwotne zmiany w płucach, objawowe przerzuty lub zmiany z ryzykiem poważnych powikłań. Dawka i frakcjonowanie są indywidualizowane na podstawie lokalizacji, wielkości guza, sekwencji leczenia i ograniczeń zdrowych tkanek.

Ocena skuteczności Pierwszo-rzędowy punkt końcowy Przeżycie wolne od progresji (PFS), zdefiniowane jako czas od pierwszej dawki do pierwszej udokumentowanej progresji według RECIST v1.1 lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Drugorzędowe punkty końcowe Przeżycie całkowite (OS), czas od pierwszej dawki do zgonu z dowolnej przyczyny. Współczynnik odpowiedzi obiektywnej (ORR), odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) lub częściową odpowiedzią (PR).

Wskaźnik kontroli choroby (DCR). Czas trwania odpowiedzi (DOR). Wskaźniki PFS po 6 i 12 miesiącach. Wskaźniki OS po 12 i 24 miesiącach. Terminy ocen Obrazowanie przed leczeniem: w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką. Ocena guza co 9 tygodni (±7 dni) aż do progresji, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej lub wycofania.

Kontrola przeżycia co 12 tygodni (±14 dni) po progresji lub przerwaniu leczenia.

Ocena bezpieczeństwa Bezpieczeństwo oceniane jest przez cały okres leczenia i obserwacji za pomocą NCI-CTCAE v5.0. Badanie wyjściowe w ciągu 28 dni przed leczeniem. Oceny bezpieczeństwa w cyklu obejmują zdarzenia niepożądane (AEs), badania laboratoryjne, badanie fizykalne i parametry życiowe.

Wizytę kontrolną bezpieczeństwa przeprowadza się w 30 (±7) dni po ostatniej dawce. Nierozwiązane AEs są monitorowane do czasu osiągnięcia rozwiązania, ustabilizowania się lub zakończenia badania.

Zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAEs) są definiowane jako każde zdarzenie niepożądane, które wystąpiło w okresie od pierwszej dawki do końca okresu obserwacji po leczeniu. Wszystkie AE są kodowane za pomocą MedDRA 24.0 lub wyższej i oceniane pod względem ciężkości. Tabele sumaryczne będą generowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC), preferowanego terminu (PT), ciężkości, związku i wyniku.

Etyka Badanie będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, ICH-GCP oraz obowiązującymi przepisami krajowymi. Protokół został zatwierdzony przez Instytucjonalną Radę Nadzoru/Komitet Etyczny. Poufność pacjentów będzie ściśle zachowana.

Zarządzanie danymi Wszystkie dane zostaną zapisane w formularzach przypadków klinicznych zgodnych z dokumentacją źródłową. Dokumentacja badawcza będzie przechowywana zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi. Identyfikatory pacjentów będą chronione i anonimizowane przed przekazaniem sponsorowi.

Analiza statystyczna Do danych wyjściowych i demograficznych zostaną użyte statystyki opisowe. Punkty końcowe czasu do zdarzenia (PFS, OS, DOR) zostaną przeanalizowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Mediana i 95% przedziały ufności (CI) zostaną oszacowane. ORR i DCR zostaną przedstawione jako odsetki z 95% CI obliczonymi metodą Cloppera-Pearsona. Bezpieczeństwo zostanie podsumowane opisowo według częstości, ciężkości, związku i wyniku. Nie będzie imputacji brakujących danych. Analizy statystyczne zostaną wykonane za pomocą SAS, R lub SPSS.