Наб-паклитаксел в комбинации с локальной терапией при рецидивирующем МРЛ

У пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого (ES-SCLC) после прогрессирования на первой линии терапии возможности второй линии и последующего лечения крайне ограничены.

Обычно используемые схемы, такие как топотекан и лурбинектедин, дают скромный ответ опухоли и преимущества в выживаемости, а также часто связаны с выраженной гематологической токсичностью, особенно миелосупрессией.

Это создает клиническую дилемму «недостаточной эффективности в сочетании с ограниченной переносимостью», что отражает неудовлетворенную медицинскую потребность в этой популяции.

В данном исследовании изучается комбинированная терапевтическая стратегия, использующая наб-паклитаксел в качестве основы химиотерапии с добавлением локальной лучевой терапии у подходящих пациентов.

Основная цель - оценить, может ли эта комбинация обеспечить клинически значимый контроль заболевания и благоприятные сигналы для выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), при сохранении приемлемого профиля безопасности и управляемых токсичностях.

Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что наб-паклитаксел имеет относительно контролируемый профиль токсичности и удобный режим введения.

Локальная терапия может оказывать синергетические эффекты, улучшая опухолевый иммунный микроокружение и усиливая локальный контроль опухоли, что потенциально поддерживает более эффективный подход «химиотерапия ± локальная терапия» во второй линии.

Учитывая отсутствие стандартной контрольной схемы и высокую гетерогенность пациентов в этой области, используется одностадийный дизайн для быстрого получения сигналов эффективности и определения границ безопасности, что будет поддерживать будущие крупно-выборонные контролируемые исследования и оптимизацию клинического пути.

Это проспективное, многоцентровое, одностадийное, инициативное исследование (IIT), оценивающее эффективность и безопасность наб-паклитаксела в комбинации с локальной терапией у пациентов с ES-SCLC после прогрессирования на первой линии или последующей терапии.

Планируется включить 84 пациента в течение 5 лет, с января 2026 по декабрь 2030 года, в двух участвующих центрах: Онкологическая больница Чжэцзяна (главный исследователь: Вэйминь Мао) и Народная больница провинции Гуандун (главный исследователь: Цзятао Чжан).

Размер выборки рассчитан на основе исторических данных, показывающих медианную ВБП 3 месяца для терапии второй линии ES-SCLC.

При предположении, что схема исследования улучшит медианную ВБП до 4,5 месяцев, с двусторонней α = 0,05 и мощностью 80%, требуется 75 пациентов.

С учетом 10% отсева, всего будет включено 84 пациента.

Критерии включения Подписанное информированное согласие.

Возраст 18-75 лет, мужчины или женщины.

Статус ECOG 0 или 1.

Гистологически или цитологически подтвержденный ES-SCLC в соответствии с системой стадирования VALG.

Прогрессирование заболевания после по крайней мере одной линии предшествующей системной терапии.

Разрешаются бессимптомные, леченные метастазы в ЦНС (центральной нервной системе) при соблюдении следующих условий:

Только супратенториальные или мозжечковые метастазы; нет метастазов в стволе мозга, мосте, продолговатом мозге или спинном мозге.

Отсутствие текущей кортикостероидной терапии по поводу заболевания ЦНС.

Отсутствие стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до рандомизации.

Отсутствие прогрессирования после терапии, направленной на ЦНС.

Новые бессимптомные очаги в ЦНС должны получить радиохирургию или хирургическое лечение до включения.

По крайней мере одно измеримое очаг по RECIST v1.1.

Ранее облученные очаги считаются измеримыми только в случае прогрессирования и не единственными очагами.

Адекватная функция гематологии, печени, почек и коагуляции в течение 14 дней до рандомизации.

Наличие архивной или свежей опухолевой ткани для анализа биомаркеров.

Критерии исключения Активные или нелеченные метастазы в ЦНС.

Компрессия спинного мозга без окончательного лечения или нестабильная.

Легкоменингеальный карциноматоз.

Неконтролируемый плевральный или перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования.

Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция).

Наличие другого злокачественного новообразования в течение 5 лет, за исключением рака in situ, немеланомного рака кожи или локализованного заболевания с пренебрежительно малым риском рецидива.

Беременные или кормящие женщины.

Тяжелая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам.

Наличие аутоиммунного заболевания, требующего системной иммуносупрессии.

Интерстициальная болезнь легких, активный пневмонит или тяжелый фиброз легких.

Инфекция ВИЧ, активный гепатит В или C. Активный туберкулез.

Тяжелая неконтролируемая инфекция, требующая госпитализации.

Значительные сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечную недостаточность NYHA II-IV класса, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев, нестабильная аритмия или стенокардия.

Большое хирургическое вмешательство в течение 28 дней до рандомизации.

Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов.

Предшествующая терапия с агонистом CD137, анти-PD-1 или анти-PD-L1.

Системная иммуносупрессивная терапия в течение 14 дней до рандомизации (кроме низких доз кортикостероидов по конкретным показаниям).

Гиперчувствительность к платине или этопозиду.

Критерии прекращения Пациент прекращает участие в исследовании в случаях:

Подтвержденное прогрессирование по RECIST v1.1; отзыв согласия; инициированное спонсором завершение исследования; смерть; неприемлемая токсичность; клиническое ухудшение; начало новой противораковой терапии; прогрессирующее заболевание в критических анатомических областях, таких как мозговые оболочки.

Критерии прекращения исследования Отдельные пациенты могут быть отстранены в связи с: добровольным выходом; плохой приверженностью; серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), связанными с лечением; токсичностью, ограничивающей дозу (DLT), или нежелательными явлениями, связанными с лечением (НЯСТ) степени ≥3, не поддающимися коррекции дозы; тяжелыми сопутствующими заболеваниями; опасениями исследователя или Этического комитета (IRB) по безопасности.

План лечения Исследуемый препарат Наб-паклитаксел для инъекций, 100 мг, предоставляется бесплатно Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd. Хранить при 20-30°C, защищать от света, срок годности 36 месяцев.

Режим введения Наб-паклитаксел внутривенно каждые 3 недели до 6 циклов. Локальная лучевая терапия может проводиться одновременно или последовательно, по решению радиолога-онколога в зависимости от общего состояния пациента, объема поражения, расположения очагов, переносимости химиотерапии, резерва костного мозга и риска острой токсичности.

Таргетная лучевая терапия включает по крайней мере один очаг, при приоритете первичного очага в легком, симптоматических метастазов или очагов с риском серьезных осложнений.

Доза и фракция подбираются индивидуально в зависимости от расположения, размера опухоли, последовательности лечения и ограничений нормальных тканей.

Оценка эффективности Первичная конечная точка Выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая как время от первого введения дозы до первого документального прогрессирования по RECIST v1.1 или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше.

Вторичные конечные точки Общая выживаемость (ОВ), время от первого введения дозы до смерти от любой причины. Частота объективного ответа (ЧОО), доля пациентов с полным (CR) или частичным (PR) ответом. Частота контроля заболевания (DCR). Продолжительность ответа (DOR). Уровни ВБП за 6 и 12 месяцев. Уровни ОВ за 12 и 24 месяца. Время до оценки Прогрессирование заболевания, начало новой противораковой терапии или выбытие из исследования.

Оценка безопасности Безопасность оценивается в течение всего лечения и после него с использованием NCI-CTCAE v5.0. Исходная оценка в течение 28 дней до лечения. Оценки безопасности в каждом цикле включают НЯ, лабораторные тесты, физикальное обследование и жизненные показатели. Визит наблюдения за безопасностью проводится через 30 дней (±7 дней) после последней дозы. Недосуточные НЯ отслеживаются до разрешения, стабилизации или окончания исследования.

Нежелательные явления HЯ, возникшие на фоне лечения (TEAE), определяются как любое НЯ, возникшее после начала лечения (с первого введения дозы) в период наблюдения. Все НЯ кодируются по MedDRA 24.0 или выше и оцениваются по тяжести. Итоговые таблицы генерируются по системноорганному классу (SOC), предпочтительному термину (PT), тяжести, связи и исходу.

Этика Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией, ICH-GCP и соответствующими национальными нормативными требованиями. Протокол одобрен Институциональным обзорным советом / Этическим комитетом. Конфиденциальность пациентов будет строго соблюдаться.

Управление данными Все данные будут регистрироваться в Описаниях случаев (CRF) в соответствии с исходными документами. Исследовательская документация будет храниться в соответствии с местными нормативными требованиями. Идентификаторы пациентов будут защищены и обезличены перед предоставлением спонсору.

Статистический анализ Для исходных и демографических данных будут использоваться описательные статистики. Концы с временем до события (ВБП, ОВ, DOR) будут анализироваться методом Каплана-Мейера. Оценены медианы и 95% доверительные интервалы (ДИ). ORR и DCR будут представлены как доли с 95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона. Безопасность будет суммирована описательно по частоте, тяжести, связи с препаратом и итогу.

Пропущенные данные не будут восстанавливаться, за исключением случаев, когда это требуется. Статистический анализ будет выполняться с помощью SAS, R или SPSS.