Genetické variace a imunitní reakce po zranění

Cílem tohoto výzkumného návrhu je identifikovat vztahy, které existují mezi specifickými genetickými markery, imunitními reakcemi na poranění a infekci (sepse) a klinickými výsledky po poranění. Konkrétně budeme zkoumat klinický dopad mutací zapojených do vrozené imunitní odpovědi, které pravděpodobně ovlivňují odpověď hostitele. Abychom dosáhli tohoto cíle, budeme shromažďovat a analyzovat data od pacientů s akutním tepelným poškozením, nejkvantitativnějším zánětlivým stimulem, který lidé zažívají. Kromě toho navrhujeme dále charakterizovat parametry imunologické odpovědi na poranění a infekci a jejich roli v komplikované sepsi. Tímto způsobem identifikujeme parametry spojené s nepříznivými klinickými výsledky a určíme, jak se tyto parametry liší u jedinců s různými genotypy. Navrhujeme 1) vyhodnotit asociace mezi kandidátními SNP v rámci signální dráhy NOD2/RIP2 a klinickým výsledkem po popáleninovém poranění, 2) vyhodnotit funkční účinky alternativních alel na kandidátních SNP; konečně 3), použijeme geneticky upravené zvířecí modely k určení, zda mutace v genech NOD2 nebo RIP2 mění mechanismy přenosu signálu myokardu, o kterých se ukázalo, že hrají roli při zánětu/dysfunkci myokardu po popáleninovém traumatu. Tyto přístupy by nám měly umožnit rozsáhlejší hodnocení klinicky relevantních interakcí mezi specifickými genetickými polymorfismy, buněčnou expresí imunitních mediátorů a imunitní dysfunkcí vyvolanou popáleninami. Navrhovaný výzkum by měl odhalit genetické a/nebo akutní imuno-zánětlivé parametry, které identifikují pacienty, kteří jsou ve „vysokém riziku“, a v důsledku toho by mohl umožnit cílený návrh strategií farmakologické intervence, které budou inhibovat toxické účinky LPS a dalších bakteriálních patogenů. složky, aniž by ochromila hostitelskou imunitu pacientů