Genetisk variation og immunrespons efter skade

Målet med dette forskningsforslag er at identificere sammenhænge, ​​der eksisterer mellem specifikke genetiske markører, immunrespons på skade og infektion (sepsis) og kliniske resultater efter skade. Specifikt vil vi undersøge den kliniske effekt af mutationer involveret i det medfødte immunrespons, som sandsynligvis påvirker værtsrespons. For at nå dette mål vil vi indsamle og analysere data fra patienter med akut termisk skade, den mest kvantitative inflammatoriske stimulus oplevet af mennesker. Derudover foreslår vi yderligere at karakterisere de immunologiske responsparametre på skade og infektion og deres rolle i kompliceret sepsis. På denne måde vil vi identificere parametre forbundet med ugunstige kliniske resultater og bestemme, hvordan disse parametre adskiller sig blandt individer med forskellige genotyper. Vi foreslår at 1) evaluere sammenhænge mellem kandidat-SNP'er inden for NOD2/RIP2-signalvejen og det kliniske resultat efter forbrændingsskade, 2) evaluere de funktionelle virkninger af alternative alleler ved kandidat-SNP'er; endelig 3), vil vi bruge gensplejsede dyremodeller til at bestemme, om mutationer i NOD2- eller RIP2-generne ændrer myokardiesignaltransduktionsmekanismer, der har vist sig at spille en rolle i myokardiebetændelse/dysfunktion efter forbrændingstraumer. Disse tilgange skulle give os mulighed for at evaluere mere omfattende klinisk relevante interaktioner mellem specifikke genetiske polymorfismer, den cellulære ekspression af immunmediatorer og forbrændingsinduceret immundysfunktion. Den foreslåede forskning bør afdække genetiske og/eller akutte immun-inflammatoriske parametre, der identificerer patienter, der er i "højrisiko" og som følge heraf kunne muliggøre målrettet design af farmakologiske interventionsstrategier, der vil hæmme de toksiske virkninger af LPS og andre bakterielle patogener. komponenter uden at lamme patienters værtsimmunitet