Genetische Variation und Immunantworten nach Verletzungen

Das Ziel dieses Forschungsantrags ist es, Beziehungen zu identifizieren, die zwischen spezifischen genetischen Markern, Immunantworten auf Verletzungen und Infektionen (Sepsis) und klinischen Ergebnissen nach Verletzungen bestehen. Insbesondere werden wir die klinischen Auswirkungen von Mutationen untersuchen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und wahrscheinlich die Wirtsantwort beeinflussen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir Daten von Patienten mit akuter thermischer Verletzung sammeln und analysieren, dem quantitativsten Entzündungsreiz, den Menschen erfahren. Darüber hinaus schlagen wir vor, die immunologischen Antwortparameter auf Verletzungen und Infektionen und ihre Rolle bei komplizierter Sepsis weiter zu charakterisieren. Auf diese Weise werden wir Parameter identifizieren, die mit ungünstigen klinischen Ergebnissen verbunden sind, und bestimmen, wie sich diese Parameter zwischen Personen mit unterschiedlichen Genotypen unterscheiden. Wir schlagen vor, 1) Assoziationen zwischen Kandidaten-SNPs innerhalb des NOD2/RIP2-Signalwegs und dem klinischen Ergebnis nach einer Verbrennungsverletzung zu bewerten, 2) die funktionellen Auswirkungen alternativer Allele bei Kandidaten-SNPs zu bewerten; schließlich 3) werden wir gentechnisch veränderte Tiermodelle verwenden, um zu bestimmen, ob Mutationen in den NOD2- oder RIP2-Genen myokardiale Signaltransduktionsmechanismen verändern, von denen gezeigt wurde, dass sie eine Rolle bei myokardialen Entzündungen / Dysfunktionen nach Verbrennungstrauma spielen. Diese Ansätze sollten es uns ermöglichen, umfassender klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen spezifischen genetischen Polymorphismen, der zellulären Expression von Immunmediatoren und durch Verbrennungen induzierter Immundysfunktion zu bewerten. Die vorgeschlagene Forschung sollte genetische und/oder akute immun-inflammatorische Parameter aufdecken, die Patienten mit „hohem Risiko“ identifizieren und könnte als Ergebnis die gezielte Gestaltung pharmakologischer Interventionsstrategien ermöglichen, die die toxischen Wirkungen von LPS und anderen bakteriellen Pathogenen hemmen Komponenten, ohne die Wirtsimmunität der Patienten zu lähmen