Léčba preklinické hypertrofické kardiomyopatie diltiazemem

ODŮVODNĚNÍ STUDIE:

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je genetická porucha charakterizovaná histopatologickými nálezy poruchy srdečních myocytů a fibrózy a klinickými projevy nevysvětlitelné hypertrofie levé komory (LVH), diastolické dysfunkce a zvýšeným rizikem náhlé smrti. Je to běžná porucha postihující přibližně 1 z 1000 jedinců v obecné populaci. Ukázalo se, že genetickou etiologií HCM jsou dominantně působící mutace v kontraktilních proteinech – genech kódujících prvky sarkomerního aparátu. Současné strategie řízení HCM se zaměřují na identifikaci jedinců s vysokým rizikem náhlé smrti a zvládání symptomů. V současnosti není k dispozici žádná dostupná terapie, která by se zabývala prevencí onemocnění nebo útlumem fenotypu.

Dysregulace intracelulárního zacházení s vápníkem je základním a časným projevem sarkomerových mutací. Zvířecí modely HCM prokázaly abnormální cyklování Ca2+ před rozvojem myocytové poruchy nebo hypertrofie. Manipulace s intracelulární manipulací s Ca2+ u mladých, prehypertrofických myší s HCM prostřednictvím podávání blokátoru Ca2+ kanálů L-typu, diltiazemu, zmírnila stupeň hypertrofické remodelace a snížila fenotypové projevy mutací sarkomer. Je pozoruhodné, že pokud byla léčba zahájena později v životě, poté, co se nechala vyvinout LVH, nedošlo k žádnému významnému účinku. Ačkoli tato strategie dosud nebyla testována na lidech, diltiazem je běžně používaný lék s dlouhou tradicí bezpečnosti a snášenlivosti.

Nositelé mutací bez rozpoznatelné echokardiografické hypertrofie levé komory (označení G+/LVH-) představují jedinečnou populaci jedinců s časným onemocněním, kteří jsou ideálními kandidáty na preemptivní strategie ve snaze zmírnit fenotypový vývoj. Jedním klinickým markerem časného onemocnění je jemná abnormalita diastolické funkce LK, detekovatelná tkáňovou dopplerovskou echokardiografií (TDI). Jedinci s mutacemi sarkomer mají známky abnormální diastolické funkce pomocí TDI, jak je prokázáno 13-19% snížením časných myokardiálních relaxačních rychlostí (E') ve srovnání se zdravými kontrolami.

Vzhledem k tomu, že LVH se vyvíjí způsobem závislým na věku, poskytuje genetická diagnostika mechanismus pro včasnou identifikaci jedinců s rizikem rozvoje HCM, ještě před expresí diagnostických klinických projevů. Jedním z cílů pro příští éru medicíny je vyvinout se od současného zmírňování příznaků pozdního stadia onemocnění k časným preventivním strategiím, které se místo toho snaží změnit přirozenou historii vývoje onemocnění.

STUDIJNÍ CÍLE:

Cílem této studie je zhodnotit bezpečnost, proveditelnost a účinnost podávání diltiazemu při zmírnění přirozeného vývoje HCM se zaměřením na snášenlivost a dopad na diastolickou funkci. Primárním koncovým bodem účinnosti bude zlepšení diastolické funkce u G+/LVH- subjektů užívajících aktivní terapii ve srovnání s placebem, měřeno zlepšenou střední tkáňovou dopplerovskou echokardiografickou časnou diastolickou rychlostí (E') ve skupině s diltiazemem ve srovnání se skupinou s placebem 2 let po randomizaci. V rámci pilotní studie budou průzkumným způsobem analyzovány účinky léčby na mnoho souvisejících parametrů, včetně změn rozměrů a hmoty LK, rozvoje zjevné LVH, rozvoje průkazu fibrózy pomocí magnetické rezonance (CMR) a hladin sérových biomarkerů. plně charakterizovat potenciální účinek léčby. Bezpečnostním koncovým bodem nebude žádná nadměrná smrt ze všech příčin, kardiovaskulární smrt (včetně náhlé smrti), srdeční selhání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci nebo významný rozdíl ve vývoji symptomů/nežádoucích účinků, které si vyžádají přerušení léčby v aktivní skupině oproti skupině s placebem. .

NÁVRH A SCHÉMA STUDIE Placebem kontrolovaná, randomizovaná dvojitě zaslepená pilotní klinická studie.

Vhodní jedinci s G+/LVH- podstoupí základní studie (fyzické vyšetření, echokardiografie, CMR, krevní testy) a budou randomizováni k podávání diltiazemu nebo placeba dvojitě zaslepeným způsobem. Existuje 3týdenní titrační fáze ke zvýšení dávky studovaného léčiva na cíl. Celková doba trvání protokolu studie je 5 let: studované léčivo bude pokračovat celkem 4 roky a bude provedeno hodnocení 1 roku po léčbě. Primární cílový ukazatel bude hodnocen po 2 letech léčby.

Studijní návštěvy a sběr dat se skládají z echokardiografie ve 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 a 60 měsících. Rovněž budou prováděna roční hodnocení sestávající z fyzikálního vyšetření, echokardiografie, EKG a měření sérových biomarkerů.

POPULACE PACIENTŮ Vhodní jedinci budou mít identifikovanou sarkomerovou mutaci bez klinických známek LVH. Děti ve věku 15 let a starší budou zapsány v Brigham and Women's Hospital; děti ve věku 5-15 let budou zapsány prostřednictvím Children's Hospital Boston.

Hlavní kritéria pro zařazení:

• Preklinická HCM podle výše uvedených kritérií G+/LVH-
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas (nebo souhlas rodičů)

Hlavní hlavní kritéria vyloučení:

Kontraindikace podávání diltiazemu, včetně následujících preexistujících stavů:

• Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně
• Symptomatické srdeční selhání
• Syndrom nemocného sinusu
• Souběžná léčba verapamilem a/nebo beta-blokátory
• Souběžná léčba cyklosporinem nebo FK506
• Porucha funkce jater nebo ledvin
• Věk <5 let
• Těhotné nebo kojící ženy

PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD:

Zlepšení diastolické funkce vyjádřené průměrnou rychlostí E' ve srovnání s výchozí hodnotou (rychlosti E' se zlepšují, zůstávají stabilní nebo méně klesají v léčené skupině) 2 roky po zahájení léčby.

Jako pilotní studie bude rovněž zkoumána řada dalších parametrů odrážejících strukturu a funkci myokardu.

SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY:

• Rozvoj hypertrofie levé komory
• Zlepšení, stabilita nebo zmírnění zvýšení sérových biomarkerů (např. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) po 3, 6 a 18 měsících, ročně a na konci studie

• Zlepšení, stabilita nebo zmírnění nárůstu CMR důkazů myokardiální fibrózy

  - Vliv na morfologii levé komory, remodelaci a velikost dutiny

• Bezpečnost: žádná nadměrná smrt ze všech příčin, KV smrt (včetně náhlé smrti), srdeční selhání vyžadující léky nebo hospitalizaci; Žádné nadměrné nežádoucí účinky
• Snášenlivost: žádná nadměrná potřeba snižovat nebo vysazovat studovanou medikaci; žádný významný rozdíl v adherenci ke studované medikaci