Trattamento della cardiomiopatia ipertrofica preclinica con diltiazem

RAZIONALE DI STUDIO:

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è una malattia genetica caratterizzata da reperti istopatologici di disordine e fibrosi dei miociti cardiaci e manifestazioni cliniche di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) inspiegabile, disfunzione diastolica e un aumentato rischio di morte improvvisa. È un disturbo comune che colpisce circa 1 persona su 1000 nella popolazione generale. È stato dimostrato che le mutazioni ad azione dominante nelle proteine ​​contrattili, i geni che codificano per gli elementi dell'apparato del sarcomero, sono l'eziologia genetica dell'HCM. Le strategie di gestione contemporanee per HCM si concentrano sull'identificazione di individui ad alto rischio di morte improvvisa e sulla gestione dei sintomi. Non è attualmente disponibile una terapia che affronti la prevenzione delle malattie o l'attenuazione fenotipica.

La disregolazione della gestione del calcio intracellulare è una manifestazione fondamentale e precoce delle mutazioni del sarcomero. I modelli animali di HCM hanno dimostrato un ciclo anomalo del Ca2+ prima dello sviluppo del disordine miocitario o dell'ipertrofia. La manipolazione della gestione del Ca2+ intracellulare in topi giovani pre-ipertrofici con HCM tramite la somministrazione del bloccante dei canali del Ca2+ di tipo L, diltiazem, ha attenuato il grado di rimodellamento ipertrofico e diminuito le manifestazioni fenotipiche delle mutazioni del sarcomero. In particolare, se il trattamento è stato iniziato più tardi nella vita, dopo che l'LVH è stato autorizzato a svilupparsi, non vi è stato alcun effetto significativo. Sebbene questa strategia non sia stata ancora testata sugli esseri umani, il diltiazem è un farmaco comunemente usato con una lunga esperienza di sicurezza e tollerabilità.

I portatori di mutazione senza ipertrofia ventricolare sinistra ecocardiografica distinguibile (designata G + / LVH-) rappresentano una popolazione unica di individui con malattia precoce che sono candidati ideali per strategie preventive per tentare di attenuare lo sviluppo fenotipico. Un marker clinico di malattia precoce è una sottile anomalia della funzione diastolica ventricolare sinistra, rilevabile dall'ecocardiografia Doppler tissutale (TDI). Gli individui con mutazioni del sarcomero hanno evidenza di funzione diastolica anormale mediante TDI, come dimostrato da una riduzione del 13-19% nelle velocità di rilassamento miocardico precoce (E'), rispetto ai controlli sani.

Poiché LVH si sviluppa in modo dipendente dall'età, la diagnosi genetica fornisce un meccanismo per l'identificazione precoce degli individui a rischio di sviluppare HCM, prima dell'espressione delle manifestazioni cliniche diagnostiche. Uno degli obiettivi per la prossima era della medicina è quello di evolvere dalla contemporanea palliazione dei sintomi della malattia in stadio avanzato a strategie preventive precoci che invece si sforzano di alterare la storia naturale dello sviluppo della malattia.

OBIETTIVI DI STUDIO:

L'obiettivo di questo studio è valutare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia della somministrazione di diltiazem nell'attenuare la storia naturale dell'HCM, concentrandosi sulla tollerabilità e l'impatto sulla funzione diastolica. L'endpoint primario di efficacia sarà un miglioramento della funzione diastolica nei soggetti G+/LVH- che ricevono la terapia attiva rispetto al placebo, come misurato dal miglioramento della velocità diastolica precoce (E') ecocardiografica Doppler tissutale media nel gruppo diltiazem rispetto al gruppo placebo 2 anni dopo la randomizzazione. Come sperimentazione pilota, gli effetti del trattamento su molteplici parametri correlati tra cui i cambiamenti nelle dimensioni e nella massa ventricolare sinistra, lo sviluppo di LVH manifesto, lo sviluppo di prove di fibrosi da risonanza magnetica cardiaca (CMR) e i livelli di biomarcatori sierici saranno analizzati in modo esplorativo per più caratterizzare completamente il potenziale effetto del trattamento. L'endpoint di sicurezza non sarà un eccesso di morte per tutte le cause, morte cardiovascolare (inclusa la morte improvvisa), insufficienza cardiaca che richiede farmaci o ricovero in ospedale o una differenza significativa nello sviluppo di sintomi/effetti collaterali che richiedono l'interruzione del trattamento nel braccio attivo vs placebo .

DISEGNO E SCHEMA DELLO STUDIO Uno studio clinico pilota in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

I soggetti G+/LVH- idonei saranno sottoposti a studi di base (esame fisico, ecocardiografia, CMR, esami del sangue) e saranno randomizzati a ricevere diltiazem o placebo in doppio cieco. È prevista una fase di titolazione di 3 settimane per aumentare la dose del farmaco oggetto dello studio al target. La durata totale del protocollo di studio è di 5 anni: il farmaco in studio verrà continuato per un totale di 4 anni e verrà eseguita una valutazione post-trattamento di 1 anno. L'endpoint primario sarà valutato dopo 2 anni di trattamento.

Le visite di studio e la raccolta dei dati consistono in ecocardiografia a 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 e 60 mesi. Verranno inoltre eseguite valutazioni annuali costituite da esame fisico, ecocardiografia, ECG e misurazione dei biomarcatori sierici.

POPOLAZIONE DI PAZIENTI I soggetti eleggibili avranno una mutazione identificata del sarcomero senza evidenza clinica di LVH. I bambini di età pari o superiore a 15 anni saranno arruolati presso il Brigham and Women's Hospital; i bambini di età compresa tra 5 e 15 anni saranno arruolati tramite il Children's Hospital Boston.

Principali criteri di inclusione:

• HCM preclinico come definito dai suddetti criteri G+/LVH-
• In grado di fornire il consenso informato (o il consenso dei genitori)

Principali criteri di esclusione principali:

Controindicazione alla somministrazione di diltiazem, comprese le seguenti condizioni preesistenti:

• Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
• Insufficienza cardiaca sintomatica
• Sindrome del seno malato
• Trattamento concomitante con verapamil e/o beta-bloccanti
• Trattamento concomitante con ciclosporina o FK506
• Funzionalità epatica o renale compromessa
• Età <5 anni
• Donne incinte o che allattano

ENDPOINT PRIMARI E SECONDARI

ENDPOINT PRIMARIO:

Miglioramento della funzione diastolica come riflesso dalla velocità E' media rispetto al basale (le velocità E' migliorano, rimangono stabili o diminuiscono meno nel gruppo trattato) 2 anni dopo l'inizio del trattamento.

Come studio pilota, verranno esplorati anche numerosi altri parametri che riflettono la struttura e la funzione del miocardio.

ENDPOINT SECONDARI:

• Sviluppo dell'ipertrofia ventricolare sinistra
• Miglioramento, stabilità o attenuazione dell'aumento dei biomarcatori sierici (ad es. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) a 3, 6 e 18 mesi, annualmente e alla fine dello studio

• Miglioramento, stabilità o attenuazione dell'aumento dell'evidenza CMR di fibrosi miocardica

  - Impatto sulla morfologia, sul rimodellamento e sulla dimensione della cavità del ventricolo sinistro

• Sicurezza: nessun eccesso di morte per tutte le cause, morte CV (inclusa morte improvvisa), insufficienza cardiaca che richiede farmaci o ricovero; Nessun eccesso di eventi avversi
• Tollerabilità: nessuna necessità eccessiva di ridurre o sospendere il farmaco in studio; nessuna differenza significativa nell'aderenza al farmaco in studio