Behandling af præklinisk hypertrofisk kardiomyopati med diltiazem

STUDIEBEGRUNDELSE:

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er en genetisk lidelse karakteriseret ved histopatologiske fund af hjertemyocytforstyrrelser og fibrose, og kliniske manifestationer af uforklarlig venstre ventrikelhypertrofi (LVH), diastolisk dysfunktion og en øget risiko for pludselig død. Det er en almindelig lidelse, der rammer cirka 1 ud af 1000 individer i den generelle befolkning. Dominant virkende mutationer i kontraktile proteiner - gener, der koder for elementerne i sarcomere-apparatet - har vist sig at være den genetiske ætiologi af HCM. Moderne ledelsesstrategier for HCM fokuserer på identifikation af personer med høj risiko for pludselig død og håndtering af symptomer. Der er ingen aktuel behandling tilgængelig, som adresserer sygdomsforebyggelse eller fænotypisk svækkelse.

Dysregulering af intracellulær calciumhåndtering er en grundlæggende og tidlig manifestation af sarcomere mutationer. Dyremodeller af HCM viste unormal Ca2+-cyklus før udviklingen af ​​myocytforstyrrelser eller hypertrofi. Manipulering af intracellulær Ca2+-håndtering hos unge, præ-hypertrofiske mus med HCM via administration af L-type Ca2+-kanalblokkeren, diltiazem, svækkede graden af ​​hypertrofisk omdannelse og mindskede de fænotypiske manifestationer af sarkomermutationer. Især, hvis behandlingen blev påbegyndt senere i livet, efter at LVH fik lov til at udvikle sig, var der ingen signifikant effekt. Selvom denne strategi endnu ikke er blevet testet på mennesker, er diltiazem en almindeligt anvendt medicin med en lang erfaring med sikkerhed og tolerabilitet.

Mutationsbærere uden mærkbar ekkokardiografisk hypertrofi i venstre ventrikel (benævnt G+/LVH-) repræsenterer en unik population af individer med tidlig sygdom, som er ideelle kandidater til forebyggende strategier for at forsøge at svække fænotypisk udvikling. En klinisk markør for tidlig sygdom er en subtil abnormitet i LV diastolisk funktion, som kan påvises ved vævs-Doppler-ekkokardiografi (TDI). Individer med sarkomermutationer har tegn på unormal diastolisk funktion af TDI, som vist ved en 13-19% reduktion i tidlige myokardieafslapningshastigheder (E') sammenlignet med raske kontroller.

Da LVH udvikler sig på en aldersafhængig måde, giver genetisk diagnose en mekanisme til tidlig identifikation af individer med risiko for at udvikle HCM før ekspression af diagnostiske kliniske manifestationer. Et mål for den næste æra af medicin er at udvikle sig fra nutidig symptomlindring af sygdom på sent stadium til tidlige forebyggende strategier, som i stedet stræber efter at ændre den naturlige historie af sygdomsudvikling.

UNDERSØGELSESMÅL:

Målet med dette forsøg er at evaluere sikkerheden, gennemførligheden og effektiviteten af ​​administration af diltiazem til at svække den naturlige historie af HCM, med fokus på tolerabilitet og indvirkning på diastolisk funktion. Det primære effektmål vil være en forbedring af diastolisk funktion hos G+/LVH-patienter, der modtager aktiv terapi sammenlignet med placebo, målt ved forbedret middel Doppler-ekkokardiografisk tidlig diastolisk hastighed (E') i diltiazem-gruppen sammenlignet med placebogruppe 2 år efter randomisering. Som et pilotforsøg vil behandlingseffekter på flere relaterede parametre, herunder ændringer i LV dimensioner og masse, udvikling af åbenlys LVH, udvikling af cardiac magnetic resonance (CMR) tegn på fibrose og niveauer af serum biomarkører blive analyseret på en eksplorativ måde for at få flere fuldt ud karakterisere den potentielle behandlingseffekt. Sikkerhedsendepunktet vil ikke være nogen overskridelse af dødsfald, kardiovaskulær død (herunder pludselig død), hjertesvigt, der kræver medicin eller hospitalsindlæggelse, eller en signifikant forskel i udviklingen af ​​symptomer/bivirkninger, som nødvendiggør seponering af behandlingen i den aktive kontra placebo-arm .

STUDIEDESIGN OG SKEMA Et placebokontrolleret, randomiseret, dobbeltblindet klinisk pilotforsøg.

Kvalificerede G+/LVH-personer vil gennemgå baseline undersøgelser (fysisk undersøgelse, ekkokardiografi, CMR, blodprøver) og vil blive randomiseret til at modtage diltiazem eller placebo på en dobbeltblind måde. Der er en 3 ugers titreringsfase for at øge dosis af undersøgelseslægemidlet til målet. Den samlede varighed af undersøgelsesprotokollen er 5 år: undersøgelseslægemidlet fortsættes i i alt 4 år, og der vil blive udført en 1-årig evaluering efter behandling. Det primære endepunkt vil blive vurderet efter 2 års behandling.

Studiebesøg og dataindsamling består af ekkokardiografi efter 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 og 60 måneder. Der vil også blive udført årlige evalueringer bestående af fysisk undersøgelse, ekkokardiografi, EKG og måling af serumbiomarkører.

PATIENTPOPULATION Kvalificerede forsøgspersoner vil have en identificeret sarcomere mutation uden klinisk bevis for LVH. Børn i alderen 15 år og ældre vil blive indskrevet på Brigham and Women's Hospital; børn i alderen 5-15 år vil blive tilmeldt via Children's Hospital Boston.

Vigtigste inklusionskriterier:

• Præklinisk HCM som defineret af ovenstående G+/LVH- kriterier
• Kan give informeret samtykke (eller forældres samtykke)

Vigtigste udelukkelseskriterier:

Kontraindikation til administration af diltiazem, herunder følgende allerede eksisterende tilstande:

• Anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering
• Symptomatisk hjertesvigt
• Syg sinus syndrom
• Samtidig behandling med verapamil og/eller betablokkere
• Samtidig behandling med cyclosporin eller FK506
• Nedsat lever- eller nyrefunktion
• Alder <5 år
• Gravide eller ammende kvinder

PRIMÆRE OG SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

PRIMÆRT ENDPUNKT:

Forbedring i diastolisk funktion som afspejlet af den gennemsnitlige E'-hastighed sammenlignet med baseline (E'-hastigheder forbedres, forbliver stabile eller falder mindre i den behandlede gruppe) 2 år efter påbegyndelse af behandlingen.

Som et pilotstudie vil adskillige andre parametre, der afspejler myokardiestruktur og funktion, også blive udforsket.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER:

• Udvikling af venstre ventrikulær hypertrofi
• Forbedring i, stabilitet af eller dæmpning af stigning i serumbiomarkører (f.eks. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) efter 3, 6 og 18 måneder, årligt og ved undersøgelsens afslutning

• Forbedring af, stabilitet af eller svækkelse af stigning i CMR-evidens for myokardiefibrose

  - Indvirkning på venstre ventrikulær morfologi, ombygning og hulrumsstørrelse

• Sikkerhed: ingen overskydende død, CV-død (inklusive pludselig død), hjertesvigt, der kræver medicin eller hospitalsindlæggelse; Ingen overskydende bivirkninger
• Tolerabilitet: intet overskydende behov for at reducere eller trække studiemedicin tilbage; ingen signifikant forskel i overholdelse af studiemedicin