Pazopanib v kombinaci s lapatinibem u dospělých pacientů s relapsem maligního gliomu (VEG102857)

Kritéria pro zařazení:

Fáze I

• Pacienti jsou na EIAC minimálně 15 dní. Pacienti mohou užívat více než jeden antikonvulziv (AC). Alespoň jeden z AC musí být EIAC.
• Pacienti s anaplastickým astrocytomem, anaplastickým oligodendrogliomem, smíšeným anaplastickým oligoastrocytomem, multiformním glioblastomem nebo gliosarkomem při recidivě
• Pacienti, u kterých diagnostická patologie potvrdila tyto patologie, nebudou potřebovat rebiopsii
• Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně jsou způsobilí, pokud histologické vyšetření prokáže transformaci na maligní gliom stupně III nebo IV fáze II
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený multiformní glioblastom nebo gliosarkom při první nebo druhé recidivě.
• Pacienti nesměli podstoupit více než dva předchozí režimy obsahující cytotoxickou chemoterapii.
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni inhibitory VEGFR, ErbB1, ErbB2, včetně, ale bez omezení, PTK-787, Sorafenib, Sutent, Tarceva, Iressa, Erbitux a Herceptin. Předchozí léčba Avastinem je povolena za předpokladu, že před 1. dnem, 1. léčebným obdobím, uplynuly tři měsíce.
• Nádorová tkáň musí být před podáním dávky analyzována na PTEN a receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) vIII.
• Pacienti s předchozím gliomem nízkého stupně jsou vhodní, pokud histologické vyšetření prokáže transformaci na maligní gliom IV. stupně.
• Pacienti nesmí být na EIAC. POZNÁMKA: Jakmile je stanoven (optimálně tolerovaný režim) OTR ve fázi I a všichni pacienti v rozšířené kohortě dokončili 1 léčebné období, mohou být pacienti na EIAC zařazeni do fáze II složky studie.

Fáze I a II

• Muž nebo žena, věk minimálně 18 let.
• Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 podle protokolu.
• Výsledky klinické laboratoře podle protokolu
• Má ejekční frakci levé komory (LVEF) alespoň 50 % na základě echokardiogramu (ECHO) nebo Multi Gated Aquisition (MUGA) nebo v rámci ústavního normálního rozmezí.
• Přiměřená funkce ledvin
• Clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min podle výpočtu Cockcroft-Gaultova vzorce podle protokolu.
• Poměr proteinu kreatininu v moči (UPC) menší nebo roven 1 podle protokolu.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.

• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se studie, pokud je z:

  - Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která:

• prodělal hysterektomii,
• Prodělal oboustrannou ooforektomii (ovarektomii),
• Měl oboustranný podvaz vejcovodů,

• Je po menopauze (úplné zastavení menstruace po dobu nejméně 1 roku)

  - V plodném věku, má negativní těhotenský test v séru při screeningu a souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou přípravku a pokyny lékaře, jsou následující:

• Nitroděložní tělísko (IUD) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % ročně.
• Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem pacientky a je jediným sexuálním partnerem této ženy.
• Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem).
• Muž s partnerkou ve fertilním věku je způsobilý vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud během studie používá bariérovou metodu antikoncepce nebo abstinuje.
• Pokud jsou pacientky sexuálně aktivní, budou pokračovat v doporučených antikoncepčních opatřeních po dobu trvání léčby a po dobu 28 dnů po ukončení léčby.
• Podepsaný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou před vstupem pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Špatně kontrolovaná hypertenze podle protokolu. POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že pacient má dva po sobě jdoucí hodnoty TK nižší než 140/90 mmHg, každý s odstupem minimálně 24 hodin. Tyto údaje je třeba shromáždit před registrací.
• Souběžné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění (např. nekontrolovaný diabetes, městnavé srdeční selhání, špatně kontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze, anamnéza špatné kompliance s antihypertenzním režimem, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovaná infekce), které by mohly ohrozit účast ve studii.
• Infarkt myokardu v anamnéze, přijetí pro nestabilní anginu pectoris, srdeční angioplastika nebo stentování do tří měsíců ode dne 1, léčebného období 1.
• Má srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) podle protokolu.
• Prodloužení QTc definované jako korigovaný interval QT (QTc) větší nebo rovný 470 milisekundám.
• Venózní nebo arteriální trombóza v anamnéze do 3 měsíců ode dne 1, období léčby 1.
• Současné použití terapeutického warfarinu. POZNÁMKA: Jsou povoleny jak nízkomolekulární heparin, tak profylaktické nízké dávky warfarinu; nicméně protrombinový čas/parciální tromboplastinový čas (PT/PTT) musí splňovat výše uvedená kritéria pro zařazení.
• Nadměrné riziko krvácení definované jako cévní mozková příhoda během předchozích 6 měsíců, anamnéza centrálního nervového systému (CNS) nebo nitrooční krvácení nebo septická endokarditida.
• Důkaz intratumorového krvácení na diagnostickém zobrazení před léčbou, s výjimkou stabilního pooperačního krvácení 1. stupně.
• Aktivní systémové krvácení, jako je gastrointestinální krvácení nebo velká hematurie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.
• Akutní nebo chronické onemocnění jater (tj. hepatitida, cirhóza).
• Pacienti, kteří dostávali hodnocená léčiva méně než 21 dní před 1. dnem, 1. obdobím léčby, nebo kteří se nezotabili z toxických účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří dostávali chemoterapii méně než nebo rovnou 21 dnům před (6 týdnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu C) do 1. dne, léčebného období 1, nebo kteří se nezotabili z toxických účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii méně než nebo rovnou 12 týdnům před 1. dnem, léčebným obdobím 1, nebo kteří se nezotabili z toxických účinků takové terapie podle protokolu.
• Pacienti, kteří dostávali biologická, imunoterapeutická nebo cytostatická činidla méně než nebo rovnající se 14 dnům před 1. dnem, 1. léčebným obdobím, nebo kteří se nezotabili z toxických účinků takové terapie.
• Pacient je méně než 3 roky bez dalšího primárního zhoubného nádoru, s výjimkou: jiného primárního zhoubného nádoru, který není aktuálně klinicky významný nebo vyžaduje aktivní intervenci. Vhodné jsou pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeným in situ karcinomem.
• Chirurgická resekce mozkového nádoru nebo jakýkoli jiný chirurgický zákrok kratší nebo rovný 21 dnům před 1. dnem, 1. léčebným obdobím, nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu. Pacienti, kteří podstoupí stereotaktickou biopsii méně než nebo rovnou 14 dnům před 1. dnem 1. léčebného období, nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu.
• Pacienti s jakýmkoli stupněm intraparenchymálního krvácení do CNS. Výjimkou je intraparenchymální krvácení 1. stupně v bezprostředním pooperačním období nebo intraparenchymové krvácení 1. stupně, které je stabilní alespoň 3 měsíce.
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost pacienta nebo získat informovaný souhlas.
• Anamnéza malabsorpčního syndromu, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, která by mohla ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaných léčiv. Má jakoukoli nevyřešenou obstrukci střev nebo průjem.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Je na jakémkoli specificky zakázaném léku nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby.