Pazopanib in combinazione con lapatinib in pazienti adulti con glioma maligno recidivato (VEG102857)

Criterio di inclusione:

Fase I

• I pazienti sono in EIAC per un minimo di 15 giorni. I pazienti possono assumere più di un anticonvulsivante (AC). Almeno uno degli AC deve essere un EIAC.
• Pazienti con astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico misto, glioblastoma multiforme o gliosarcoma alla recidiva
• I pazienti la cui patologia diagnostica ha confermato queste patologie non avranno bisogno di una nuova biopsia
• I pazienti con precedente glioma di basso grado sono eleggibili se la valutazione istologica dimostra la trasformazione in glioma maligno di grado III o IV Fase II
• I pazienti devono avere un glioblastoma multiforme o un gliosarcoma confermato istologicamente in prima o seconda recidiva.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di due precedenti regimi contenenti chemioterapia citotossica.
• I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento con inibitori di VEGFR, ErbB1, ErbB2 inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, PTK-787, Sorafenib, Sutent, Tarceva, Iressa, Erbitux e Herceptin. Una precedente terapia con Avastin è consentita a condizione che siano trascorsi tre mesi prima del Giorno 1, Periodo di trattamento 1.
• Il tessuto tumorale deve essere analizzato per PTEN e recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) vIII prima della somministrazione.
• I pazienti con precedente glioma di basso grado sono eleggibili se la valutazione istologica dimostra la trasformazione in glioma maligno di grado IV.
• I pazienti non devono essere su un EIAC. NOTA: Una volta determinato l'OTR (regime ottimale tollerato) nella Fase I e tutti i pazienti nella coorte ampliata hanno completato 1 periodo di trattamento, i pazienti in EIAC possono essere arruolati nella componente di Fase II dello studio.

Fase I e II

• Maschio o femmina, età non inferiore a 18 anni.
• Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 come da protocollo.
• Risultati di laboratorio clinico come da protocollo
• - Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) almeno del 50% sulla base dell'ecocardiogramma (ECHO) o Multi Gated Aquisition (MUGA) o all'interno dell'intervallo normale istituzionale.
• Adeguata funzionalità renale
• Clearance della creatinina superiore a 50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault come da protocollo.
• Rapporto Urine Protein Creatinine (UPC) inferiore o uguale a 1 come da protocollo.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci orali.

• Una donna è idonea a entrare e partecipare allo studio se è di:

  - Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che:

• Ha avuto un intervento di isterectomia,
• Ha avuto una ovariectomia bilaterale (ovariectomia),
• Ha avuto una legatura delle tube bilaterale,

• È in post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni per almeno 1 anno)

  - Potenziale fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accetta di usare una contraccezione adeguata. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

• Un dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
• Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso della paziente ed è l'unico partner sessuale per quella donna.
• Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida).
• Un uomo con una partner femminile in età fertile è idoneo a entrare e partecipare allo studio se utilizza un metodo contraccettivo di barriera o l'astinenza durante lo studio.
• Se sessualmente attive, le pazienti continueranno le misure contraccettive raccomandate per la durata dei trattamenti e per 28 giorni dopo l'interruzione della terapia.
• Consenso informato firmato approvato dall'Institutional Review Board prima dell'ingresso del paziente.

Criteri di esclusione:

• Ipertensione scarsamente controllata come da protocollo. NOTA: l'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la PA è consentito prima dell'ingresso nello studio, a condizione che il paziente abbia due letture consecutive della PA inferiori a 140/90 mmHg ciascuna separate da un minimo di 24 ore. Queste letture devono essere raccolte prima dell'iscrizione.
• Malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione scarsamente controllata, anamnesi di ipertensione labile, anamnesi di scarsa compliance al regime antipertensivo, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata) che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio.
• Storia di infarto del miocardio, ricovero per angina instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent entro tre mesi dal Giorno 1, Periodo di trattamento 1.
• Ha insufficienza cardiaca di classe III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) come da protocollo.
• Prolungamento dell'intervallo QTc definito come un intervallo QT corretto (QTc) maggiore o uguale a 470 millisecondi.
• Anamnesi di trombosi venosa o arteriosa entro 3 mesi dal Giorno 1, Periodo di trattamento 1.
• Uso attuale del warfarin terapeutico. NOTA: sono consentiti sia l'eparina a basso peso molecolare che il warfarin profilattico a basso dosaggio; tuttavia, il tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale (PT/PTT) deve soddisfare i criteri di inclusione di cui sopra.
• Rischio eccessivo di sanguinamento come definito da ictus nei 6 mesi precedenti, anamnesi di sistema nervoso centrale (SNC) o sanguinamento intraoculare o endocardite settica.
• Evidenza di emorragia intratumorale all'imaging diagnostico pretrattamento, ad eccezione dell'emorragia postoperatoria stabile di grado 1.
• Sanguinamento sistemico attivo, come sanguinamento gastrointestinale o ematuria macroscopica.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
• Malattia epatica acuta o cronica (es. epatite, cirrosi).
• Pazienti che hanno ricevuto farmaci sperimentali meno di 21 giorni prima del Giorno 1, Periodo di trattamento 1 o che non si sono ripresi dagli effetti tossici di tale terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da meno o uguale a 21 giorni prima (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C precedenti) al Giorno 1, Periodo di trattamento 1, o che non si sono ripresi dagli effetti tossici di tale terapia.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia meno o uguale a 12 settimane prima del Giorno 1, Periodo di trattamento 1, o che non si sono ripresi dagli effetti tossici di tale terapia come da protocollo.
• Pazienti che hanno ricevuto agenti biologici, immunoterapici o citostatici meno o uguale a 14 giorni prima del Giorno 1, Periodo di trattamento 1, o che non si sono ripresi dagli effetti tossici di tale terapia.
• Il paziente è libero da meno di 3 anni da un altro tumore maligno primitivo tranne: se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo o richiede un intervento attivo. Sono ammissibili i pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Resezione chirurgica del tumore al cervello o qualsiasi altro intervento chirurgico inferiore o uguale a 21 giorni prima del Giorno 1, Periodo di trattamento 1, o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. Pazienti sottoposti a biopsia stereotassica meno o uguale a 14 giorni prima del Giorno 1 del Periodo di trattamento 1 o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Pazienti con qualsiasi grado di emorragia intraparenchimale del SNC. Le eccezioni includono l'emorragia intraparenchimale di grado 1 nell'immediato periodo postoperatorio o l'emorragia intraparenchimale di grado 1 stabile da almeno 3 mesi.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del paziente o l'ottenimento del consenso informato.
• Storia di sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione importante dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio. Ha qualche ostruzione intestinale irrisolta o diarrea.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Assume farmaci specificamente vietati o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento.