Zdůvodnění, design a metody studie časné chirurgie u infekční endokarditidy (ENDOVAL) (ENDOVAL)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Zatímco úmrtnost se v některých oblastech srdečních onemocnění dramaticky snížila díky neustálému pokroku v léčbě, endokarditida zůstává onemocněním s vysokou úmrtností se stálým procentem úmrtnosti v posledních 30 letech. Toto frustrující srovnání může pomoci vysvětlit několik důvodů. Ke stále vysoké úmrtnosti jistě přispěl měnící se vzorec epidemiologie endokarditidy. Pacienti jsou starší, v současnosti je častější protetická a nozokomiální endokarditida a jako původce přibylo Staphylococcus aureus. Ale kliničtí zkoušející v této oblasti si musí být vědomi naší chyby, že nevytváříme vyšetřování založená na důkazech. Existuje nedostatek komplexních informací a chybí kvalitní důkazy. Ve skutečnosti není k dispozici ani jediná randomizovaná studie týkající se nejnáročnějšího rozhodnutí u endokarditidy, kterým je rozhodnout, zda a kdy je nutné v aktivní fázi onemocnění přistoupit k operaci. Pokyny pro léčbu endokarditidy schválené nejprestižnějšími vědeckými společnostmi jsou proto podporovány střední (úroveň B) nebo nízkou úrovní důkazů (úroveň C). Ani jedno doporučení ohledně lékařské versus chirurgické léčby není založeno na vysoké úrovni důkazů (úroveň A). Bohužel stále platí, že „v péči o pacienty s endokarditidou je stále tolik umění jako vědy“. Jediný způsob, jak mohou vyšetřovatelé vyvážit tip ve prospěch vědy, je podporovat randomizované klinické studie s dostatečnou silou k zodpovězení nevyřešených zásadních klinických otázek. Někteří vybízejí k přijetí této stopy; jiní však navrhli, že nelze provést randomizovanou studii srovnávající lékařskou a chirurgickou léčbu endokarditidy.

Americké a evropské směrnice uvádějí s úrovní důkazu B nebo C a s nepatrnými rozdíly, že chirurgický zákrok by měl být zvažován u aktivní endokarditidy v následujících situacích: srdeční selhání, abnormality chlopně (dehiscence, perforace nebo ruptura), perianulární komplikace, přetrvávající vegetace po systémová embolizace, zvětšení velikosti vegetace navzdory vhodným antibiotikům, přetrvávající infekce a infekce mikroorganismy, o kterých je známo, že je nelze vyléčit antimikrobiální terapií.

Všechny tyto indikace jsou dobře známými prediktory špatného krátkodobého výsledku u infekční endokarditidy a předpokládá se, že chirurgický zákrok tuto prognózu příznivě změní. Je však již známo, že výsledky operace jsou horší, pokud mají pacienti srdeční selhání nebo přetrvávající infekci. Kromě toho se tyto prediktory velmi často objevují po několika dnech od počáteční diagnózy. A konečně, časná operace u aktivní endokarditidy prokázala nižší mortalitu ve srovnání s obvyklým lékařsko-chirurgickým přístupem. Na základě tohoto pozadí předpokládáme, že pokud budeme čekat, až se objeví prediktory špatné prognózy, operace může přijít příliš pozdě. Pokud je však operace provedena během prvních 3 dnů po přijetí u pacientů s vysoce rizikovým profilem před zhoršením klinického průběhu, prognóza se může zlepšit. Aby bylo možné tuto hypotézu otestovat, je třeba identifikovat faktory, které definují časný vysoce rizikový profil. S tímto cílem jsme provedli prospektivní multicentrickou studii u 317 pacientů s levostrannou endokarditidou a prokázali, že srdeční selhání, Staphylococcus aureus a perianulární komplikace detekované do 72 hodin po přijetí identifikují pacienty se špatnou prognózou.

Stručně řečeno, prediktory špatné prognózy dostupné do 72 hodin po přijetí mohou přesně identifikovat vysoce rizikové pacienty. Počáteční klinický profil a výsledky prvního transezofageálního echokardiogramu a počáteční hemokultury jsou dostatečně přesné, aby rozdělily pacienty na vysoce a nízkorizikové. Zda může včasný chirurgický zákrok zlepšit prognózu, pokud se provede v prvním případě, je atraktivní hypotéza, která nebyla dosud testována.

Jakmile jsme schopni včas identifikovat vysoce rizikový profil u infekční endokarditidy, musí být dalším krokem randomizovaná studie, ve které se použije nejmodernější terapeutická strategie pro pacienty s endokarditidou (lékařská léčba a chirurgický zákrok, pokud jsou prediktory špatné prognózy objevují časně nebo pozdě v procesu onemocnění) je přirovnáván k časnému chirurgickému přístupu. Chirurgii a lékařské ošetření samozřejmě nelze srovnávat a bylo by to neetické. To, co navrhujeme, je studie, která porovná dvě různé terapeutické strategie u vysoce rizikových pacientů, nejmodernější přístup navržený mezinárodními společnostmi a strategii časné chirurgie, která zahrnuje dva po sobě jdoucí kroky: 1) identifikaci vysoce rizikových pacientů. -rizikové pacienty pomocí prediktorů dostupných do 72 hodin od přijetí; 2) operace do 48 hodin od zařazení pacienta do vysoce rizikové skupiny.

METODY

Hypotéza studie Naší hypotézou je, že včasná operace u vysoce rizikových pacientů s aktivní infekční endokarditidou snižuje mortalitu a měla by být v této populaci považována za léčbu volby.

Cíle studie Naším cílem je porovnat 30denní mortalitu u vysoce rizikových pacientů s aktivní infekční endokarditidou mezi časným chirurgickým přístupem (operace provedená během prvních 48 hodin po zařazení nebo 5 dnů po prvotní diagnóze) a stavem moderní léčba tohoto onemocnění (lékařská léčba následovaná chirurgickým zákrokem, pokud se brzy nebo pozdě objeví prediktory špatné prognózy).

Studijní populace Naše počáteční studovaná populace je tvořena pacienty s aktivní infekční endokarditidou v počáteční fázi onemocnění (méně než 5 dnů od diagnózy), kteří nesplňují vylučovací kritéria (tabulka I). Diagnostika infekční endokarditidy bude provedena podle modifikovaných Dukeových kritérií. Pacienti, kteří vyžadují urgentní chirurgický zákrok (srdeční selhání, septický šok nebo plísňová endokarditida), jsou rychle odesláni k operaci. Pacienti s více než 5 dny mezi diagnózou a prvním kontaktem s našimi centry jsou vyloučeni, protože na ně nelze aplikovat koncept časné operace. Operační riziko nad 40 % vypočítané pomocí logistického systému Euroscore je rovněž vyloučeno, protože jejich předoperační stav je tak špatný, že chirurgické riziko znemožňuje chirurgický přístup. Pacienti s ischemickou nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou jsou rovněž vyloučeni vzhledem k jejímu velmi obtížnému zvládnutí v perioperačním období, což může vést ke zkreslení výsledků.

Uspořádání studie Pacienti bez jakýchkoli vylučovacích kritérií budou rozděleni do dvou skupin podle rizikového profilu. Pokud pacient nesplňuje žádné z vysoce rizikových kritérií, je považován za pacienta s nízkým rizikem a je řízen nejmodernější terapeutickou strategií podle pokynů přijatých různými mezinárodními společnostmi: je dosaženo lékařského managementu multidisciplinárním týmem. Každý den se provádí kompletní klinické vyšetření. Rozbor krve a moči, rentgen hrudníku, EKG a hemokultury se odebírají zpočátku a každých 7 dní. Nejprve se provádí transtorakální a ransesofageální echokardiografie. Všechna předchozí vyšetření včetně transezofageální echokardiografie jsou prováděna vždy při změně klinického stavu. CT vyšetření je indikováno při klinickém podezření na cévní mozkovou příhodu nebo periferní embolii. Operace je zvažována a rozhodnuta individuálně, pokud je přítomen některý z následujících stavů: srdeční selhání, perianulární komplikace, přetrvávající >10 mm vegetace po systémové embolizaci nebo přetrvávající infekce (horečka nebo pozitivní hemokultury po 7 dnech správné antibiotické léčby jednou za druhé zdroje horečky jsou vyloučeny). O konkrétní operační technice rozhodne chirurg podle stupně tkáňové destrukce a bude zaměřena na odstranění infikované tkáně a opravu poškozených struktur nebo, pokud to není možné, na implantaci kardiovaskulární protézy.

Pokud pacient splňuje některé z vysoce rizikových kritérií, je randomizován do výše uvedené nejmodernější terapeutické strategie nebo do časné chirurgické strategie. V druhém případě musí být operace provedena do 48 hodin po randomizaci. Doba od prvního kontaktu do nemocnice po operaci proto nemůže být delší než 5 dnů (3 dny na transezofageální vyšetření a hemokultury a 2 dny na randomizaci k operaci). Vývojový diagram studie je znázorněn na obrázku 1.

Jedinou událostí, která bude brána v úvahu ve statistické analýze, bude smrt do 30 dnů od přijetí. Studie bude prodloužena a pacienti budou sledováni po dobu 1 roku. V dlouhodobé analýze budou za jediné události považovány smrt a nová epizoda endokarditidy. Tabulka II ukazuje studijní plán a postupy. Tabulka III znázorňuje dlouhodobý plán a postupy dílčí studie

Protokol byl schválen místní etickou komisí následujících institucí: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Španělsko; 2) Univerzitní klinika nemocnice San Carlos, Madrid, Španělsko; 3) Univerzitní klinika Nemocnice Valle Hebrón, Barcelona, ​​Španělsko. V současné době je hodnocen kardiology a kardiochirurgy z: 1) Univerzitní kliniky nemocnice Gregorio Marañón, Madrid, Španělsko; 2) klinika, Barcelona, ​​Španělsko; 3) Německá nemocnice Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelona, ​​Španělsko.

STATISTICKÉ ÚVAHY Stanovení velikosti vzorku Studie bude zaměřena na řešení primární hypotézy, že rozhodnutí urgentně operovat pacienty s vysoce rizikovou endokarditidou sníží nemocniční mortalitu ve srovnání s pacienty léčenými podle nejmodernější strategie. Velikost vzorku byla tedy vypočtena na základě předpokladu 30% úmrtnosti ve skupině podle stavu techniky (19) versus 13 % ve skupině s časnou operací (relativní snížení o 17 %). Vzorek o velikosti 206 pacientů poskytne studijní sílu 80 % s 2-strannou hladinou α 0,05. V důsledku toho, za předpokladu 5% ztrát během období studie, je potřeba velikost vzorku 216 zařazených pacientů se 108 v každé skupině.

Randomizace Jakmile pacient splní požadavky protokolu a podepíše informovaný souhlas, bude zařazen do studie a randomizován do jedné ze dvou strategií. Randomizace bude provedena u bloků po čtyřech a šesti pacientech automatizovaným přiřazovacím systémem. Bloky budou znovu náhodně rozděleny, aby se předešlo znalosti velikosti bloku. Všechny výpočty byly provedeny s C4-Study design pack (Glaxo Wellcome V1.1)

Nezávislost bude zaručena, protože osoba, která provádí proces, bude kontaktována telefonicky a nebude přijímat žádné klinické rozhodnutí o pacientovi.

Otázky bezpečnosti Pro kontrolu kvality shromážděných informací a srovnání hypotézy studie bude provedena průběžná analýza. Studie bude zastavena, pokud bude pozorován výskyt nežádoucích příhod vyšší, než se očekávalo.

Statistická analýza Jakmile jsou tyto informace shromážděny a zkontrolovány, začne statistická analýza. Statistická analýza dat se bude řídit principem intence-to-treat, to znamená, že pacienti budou analyzováni podle léčebného ramene, do kterého byli randomizováni, bez ohledu na adherenci k přidělené léčbě. Spojité proměnné budou porovnány s t-Studentovým testem a U Mann-Whitneyovým testem pro nenormálně rozdělené proměnné a kategorické proměnné budou porovnány s Chí-kvadrát testem a případně Fisherovým exaktním testem.

Distribuce proměnných od času do události bude odhadnuta Kaplan-Meierovou metodou, účinky léčby budou porovnány s log-rank testem. K odhadu poměru rizik a 95% intervalu spolehlivosti bude použita Coxova regresní metoda. Všechny testy budou oboustranné a hodnoty p menší než 0,05 budou považovány za statistickou významnost. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)