Begrundelse, design og metoder til undersøgelse af tidlig kirurgi i infektiøs endokarditis (ENDOVAL) (ENDOVAL)

BAGGRUND Mens dødeligheden er blevet dramatisk reduceret i nogle områder af hjertesygdomme takket være kontinuerlige fremskridt i behandlingen, forbliver endokarditis en højdødelighedssygdom med stabile procenter af dødelighed i de sidste 30 år. Flere årsager kan være med til at forklare denne frustrerende sammenligning. Det skiftende mønster af epidemiologien af ​​endocarditis har helt sikkert bidraget til den stadig høje dødelighed. Patienterne er ældre, protetisk og nosokomiel endokarditis er i øjeblikket hyppigere, og Staphylococcus aureus er steget som årsagsmiddel. Men kliniske efterforskere på dette område skal være opmærksomme på vores fejl i ikke at generere evidensbaserede undersøgelser. Der er mangel på omfattende information, og beviser af høj kvalitet mangler. Faktisk er der ikke en eneste randomiseret undersøgelse tilgængelig vedrørende den mest udfordrende beslutning ved endokarditis, som er at afgøre, om og hvornår operation skal foretages i den aktive fase af sygdommen. Derfor er retningslinjer for behandling af endocarditis godkendt af de mest prestigefyldte videnskabelige samfund understøttet af moderat (niveau B) eller lavt niveau af evidens (niveau C). Ikke engang en eneste anbefaling om medicinsk versus kirurgisk behandling er baseret på et højt evidensniveau (niveau A). Desværre er det stadig rigtigt, at "der er stadig lige så meget kunst som videnskab i behandlingen af ​​patienter med endokarditis". Den eneste måde, efterforskere kan afbalancere spidsen på til fordel for videnskaben, er at fremme randomiserede kliniske undersøgelser med kraft nok til at besvare uafklarede afgørende kliniske spørgsmål. Nogle opfordrer til at tage dette spor; Det er dog blevet foreslået af andre, at en randomiseret undersøgelse, der sammenligner medicinsk versus kirurgisk behandling af endocarditis, ikke kan udføres.

Amerikanske og europæiske retningslinjer angiver med evidensniveau B eller C, og med subtile forskelle, at operation bør overvejes ved aktiv endocarditis i følgende situationer: hjertesvigt, klapabnormaliteter (dehiscens, perforering eller ruptur), periannulære komplikationer, vedvarende vegetation efter systemisk embolisering, forøgelse af vegetationsstørrelsen på trods af passende antibiotika, vedvarende infektion og infektion med mikroorganismer, der vides ikke at blive helbredt ved antimikrobiel terapi.

Alle disse indikationer er velkendte forudsigere for dårligt kortsigtet resultat ved infektiøs endocarditis, og kirurgi formodes at ændre denne prognose positivt. Det er dog allerede kendt, at resultaterne af operation er værre, hvis patienter har hjertesvigt eller vedvarende infektion. Desuden opstår disse prædiktorer meget ofte efter flere dage efter den første diagnose. Endelig har tidlig kirurgi ved aktiv endocarditis vist en lavere dødelighed sammenlignet med den sædvanlige medicinsk-kirurgiske tilgang. Baseret på denne baggrund antager vi, at hvis vi venter på, at prædiktorer for dårlig prognose dukker op, kan operationen komme for sent. Hvis der alligevel foretages operation inden for de første 3 dage efter indlæggelse hos patienter med højrisikoprofil, før det kliniske forløb forværres, kan prognosen blive forbedret. For at teste denne hypotese skal faktorer, der definerer tidlig højrisikoprofil, identificeres. Med dette mål foretog vi et prospektivt multicenterstudie med 317 patienter med venstresidig endokarditis og viste, at hjertesvigt, Staphylococcus aureus og periannulære komplikationer opdaget inden for 72 timer efter indlæggelsen identificerede patienter med dårlig prognose.

Sammenfattende kan prædiktorer for dårlig prognose tilgængelig inden for 72 timer efter indlæggelse nøjagtigt identificere højrisikopatienter. Den indledende kliniske profil og resultaterne af det første transøsofageale ekkokardiogram og de indledende blodkulturer er nøjagtige nok til at stratificere patienter til høj- og lavrisiko. Hvorvidt tidlig operation kan forbedre prognosen, når den udføres i førstnævnte, er en attraktiv hypotese, der hidtil aldrig er blevet testet.

Når vi tidligt er i stand til tidligt at identificere en højrisikoprofil ved infektiøs endocarditis, skal det følgende trin være en randomiseret undersøgelse, hvor den avancerede terapeutiske strategi for patienter med endocarditis (medicinsk behandling og kirurgi, hvis forudsigere for dårlig prognose) optræder tidligt eller sent i sygdomsprocessen) sammenlignes med en tidlig kirurgisk tilgang. Selvfølgelig kan kirurgi og medicinsk behandling ikke sammenlignes, og det ville være uetisk at gøre det. Det, vi designer, er en undersøgelse for at sammenligne to forskellige terapeutiske strategier hos højrisikopatienter, den avancerede tilgang, foreslået af de internationale samfund, og den tidlige kirurgiske strategi, som omfatter to på hinanden følgende trin: 1) identifikation af høj -risikopatienter ved hjælp af prædiktorer, der er tilgængelige inden for 72 timer efter indlæggelsen; 2) operation inden for 48 timer efter inklusion af en patient i højrisikogruppen.

METODER

Undersøgelseshypotese Vores hypotese er, at tidlig kirurgi hos højrisikopatienter med aktiv infektiøs endocarditis nedsætter dødeligheden og bør betragtes som den foretrukne behandling i denne population.

Studiemål Vores mål er at sammenligne 30 dages dødelighed hos højrisikopatienter med aktiv infektiøs endocarditis mellem en tidlig kirurgisk tilgang (kirurgi udført inden for de første 48 timer efter inklusion eller 5 dage efter den første diagnose) og tilstanden af- den nyeste behandling af denne sygdom (medicinsk behandling efterfulgt af kirurgi, hvis prædiktorer for dårlig prognose viser sig tidligt eller sent).

Undersøgelsespopulation Vores indledende undersøgelsespopulation består af patienter med aktiv infektiøs endocarditis i den indledende fase af sygdommen (mindre end 5 dage efter diagnosen), som ikke opfylder eksklusionskriterierne (tabel I). Diagnose af infektiøs endocarditis vil blive udført i henhold til ændrede Duke-kriterier. Patienter, der kræver akut operation (hjertesvigt, septisk shock eller svampeendokarditis), sendes hurtigt til operation. Patienter med mere end 5 dage mellem diagnosen og den første kontakt med vores centre er udelukket, da konceptet med tidlig operation ikke kan anvendes på dem. En kirurgisk risiko på over 40 % beregnet ved hjælp af det logistiske Euroscore-system er også udelukket, da deres præoperative status er så ringe, at den kirurgiske risiko forbyder en kirurgisk tilgang. Patienter med iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde er også udelukket på grund af deres meget vanskelige håndtering i den perioperative periode, hvilket kan introducere skævhed i resultaterne.

Studiedesign Patienter uden udelukkelseskriterier vil blive opdelt i to grupper i henhold til risikoprofilen. Når patienten ikke opfylder nogen af ​​højrisikokriterierne, betragtes han eller hun som en lavrisikopatient og behandles med den avancerede terapeutiske strategi i henhold til retningslinjerne accepteret af de forskellige internationale samfund: medicinsk ledelse af et tværfagligt team er gennemført. En komplet klinisk undersøgelse udføres hver dag. Blod- og urinanalyse, røntgen af ​​thorax, EKG og blodkulturer tages indledningsvis og hver 7. dag. Transthorax og ransesophageal ekkokardiografi udføres indledningsvis. Alle de tidligere tests, inklusive transesophageal ekkokardiografi, udføres altid den kliniske status ændres. CT-scanning er indiceret, når der er klinisk mistanke om slagtilfælde eller perifere emboli. Kirurgi overvejes og besluttes på individuel basis, når et af følgende er til stede: hjertesvigt, periannulære komplikationer, vedvarende >10 mm vegetation efter systemisk embolisering eller vedvarende infektion (feber eller positive blodkulturer efter 7 dages korrekt antibiotikabehandling én gang kilder til feber er udelukket). Den specifikke kirurgiske teknik vil blive besluttet af kirurgen i henhold til graden af ​​vævsdestruktion og vil være rettet mod at fjerne det inficerede væv og at reparere de beskadigede strukturer eller, hvis dette ikke er muligt, at implantere kardiovaskulær protese.

Hvis patienten opfylder nogle af højrisikokriterierne, randomiseres han eller hun til den førnævnte avancerede terapeutiske strategi eller den tidlige kirurgiske strategi. I sidstnævnte skal operation udføres inden for 48 timer efter randomisering. Derfor kan tiden fra første kontakt til hospitalet til operation ikke være længere end 5 dage (3 dage til at have transøsofageal undersøgelse og blodkulturerne til rådighed og 2 dage til randomisering til operation). Studiets flowdiagram er vist i figur 1.

Den eneste hændelse, der skal tages i betragtning i den statistiske analyse, vil være dødsfald inden for 30 dage efter indlæggelsen. Undersøgelsen vil blive forlænget, og patienterne vil blive fulgt i 1 år. I langtidsanalysen vil død og en ny episode af endokarditis blive betragtet som de eneste hændelser. Tabel II viser undersøgelsesplanen og procedurerne. Tabel III viser det langsigtede delstudieskema og procedurer

Protokollen er blevet godkendt af den lokale etiske komité for følgende institutioner: 1) Universitary Clinic Hospital, Valladolid, Spanien; 2) Universitary Clinic Hospital San Carlos, Madrid, Spanien; 3) Universitary Clinic Hospital Valle Hebrón, Barcelona, ​​Spanien. Det er i øjeblikket ved at blive evalueret af kardiologer og hjertekirurger fra: 1) Universitary Clinic Hospital Gregorio Marañón, Madrid, Spanien; 2) Clinic Hospital, Barcelona, ​​Spanien; 3) Tysk Trias i Pujol Hospital, Badalona, ​​Barcelona, ​​Spanien.

STATISTISKE OVERVEJELSER Bestemmelse af stikprøvestørrelse Undersøgelsen vil blive drevet til at adressere den primære hypotese, at en beslutning om at operere på et presserende grundlag patienter med højrisiko-endocarditis vil reducere dødeligheden på hospitalet sammenlignet med patienter, der behandles med den state-to-art strategi. Således blev stikprøvestørrelsen beregnet ud fra antagelsen om 30 % af dødeligheden i den moderne gruppe (19) versus 13 % i den tidlige operationsgruppe (17 % relativ reduktion). En stikprøvestørrelse på 206 patienter vil producere en undersøgelsesstyrke på 80 % med et 2-sidet α-niveau på 0,05. Som et resultat, forudsat 5 % af tabene i undersøgelsesperioden, er der behov for en stikprøvestørrelse på 216 indskrevne patienter med 108 i hver gruppe.

Randomisering Når patienten har overholdt protokolkrav og har underskrevet det informerede samtykke, vil han eller hun blive inkluderet i undersøgelsen og randomiseret til en af ​​de to strategier. Randomisering vil blive udført med blokke på fire og seks patienter af et automatiseret tildelingssystem. Blokke vil blive re-randomiseret for at undgå at kende blokstørrelsen. Alle beregninger er udført med C4-Study design pack (Glaxo Wellcome V1.1)

Uafhængigheden vil være garanteret, fordi den person, der laver processen, vil blive kontaktet telefonisk og ikke vil tage nogen klinisk beslutning om patienten.

Sikkerhedsspørgsmål En mellemliggende analyse vil blive udført for at kontrollere kvaliteten af ​​den indsamlede information og for at kontrastere undersøgelsens hypotese. Undersøgelsen vil blive stoppet, hvis der observeres en frekvens af uønskede hændelser, der er højere end forventet.

Statistisk analyse Når disse oplysninger er blevet indsamlet og kontrolleret, begynder den statistiske analyse. Statistisk analyse af data vil følge intention-to-treat princippet, det vil sige, at patienter vil blive analyseret i henhold til den behandlingsarm, som de blev randomiseret til, uanset overholdelse af den tildelte behandling. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet med t-Student test og U Mann-Whitney test for ikke-normalfordelte variable og kategoriske variable vil blive sammenlignet med Chi-Square test og Fishers eksakte test, når det er relevant.

Fordelingen af ​​tid til hændelse variabler vil blive estimeret ved Kaplan-Meier metoden, behandlingseffekter vil blive sammenlignet med log-rank test. Cox-regressionsmetoden vil blive brugt til at estimere hazard ratio og 95 % konfidensinterval. Al test vil være tosidet, og p-værdier på mindre end 0,05 vil blive betragtet som indikere statistisk signifikans. Statistisk analyse vil blive udført med SPSS software V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)