Begründung, Design und Methoden für die Studie zur frühen Chirurgie bei infektiöser Endokarditis (ENDOVAL) (ENDOVAL)

HINTERGRUND Während die Sterblichkeit in einigen Bereichen von Herzerkrankungen dank kontinuierlicher Fortschritte in der Behandlung dramatisch reduziert werden konnte, bleibt die Endokarditis eine Krankheit mit hoher Sterblichkeit mit konstanten Sterblichkeitsraten in den letzten 30 Jahren. Für diesen frustrierenden Vergleich können mehrere Gründe verantwortlich sein. Das sich ändernde Muster der Epidemiologie der Endokarditis hat sicherlich zu der immer noch hohen Sterblichkeit beigetragen. Die Patienten sind älter, prothetische und nosokomiale Endokarditiden sind aktuell häufiger und Staphylococcus aureus hat als Erreger zugenommen. Aber klinische Forscher auf diesem Gebiet müssen sich unserer Schuld bewusst sein, wenn wir keine evidenzbasierten Untersuchungen hervorbringen. Es gibt nur wenige umfassende Informationen und qualitativ hochwertige Beweise fehlen. Tatsächlich gibt es nicht einmal eine einzige randomisierte Studie zu der schwierigsten Entscheidung bei Endokarditis, ob und wann in der aktiven Phase der Erkrankung operiert werden muss. Daher werden die von den renommiertesten wissenschaftlichen Gesellschaften gebilligten Leitlinien zur Behandlung von Endokarditis durch ein moderates (Stufe B) oder niedriges Evidenzniveau (Stufe C) gestützt. Nicht einmal eine einzige Empfehlung zur medikamentösen versus chirurgischen Behandlung basiert auf einem hohen Evidenzgrad (Level A). Leider gilt immer noch, dass „in der Versorgung von Patienten mit Endokarditis immer noch ebenso viel Kunst wie Wissenschaft steckt“. Die einzige Möglichkeit, wie Forscher den Tipp zugunsten der Wissenschaft ausgleichen können, besteht darin, randomisierte klinische Studien mit ausreichender Aussagekraft zu fördern, um ungeklärte entscheidende klinische Fragen zu beantworten. Einige ermutigen dazu, diesen Weg zu gehen; Es wurde jedoch von anderen vorgeschlagen, dass eine randomisierte Studie zum Vergleich der medizinischen mit der chirurgischen Behandlung bei Endokarditis nicht durchgeführt werden kann.

Amerikanische und europäische Leitlinien besagen mit Evidenzgrad B oder C und mit feinen Unterschieden, dass eine Operation bei aktiver Endokarditis in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden sollte: Herzinsuffizienz, Klappenanomalien (Dehiszenz, Perforation oder Ruptur), periananuläre Komplikationen, persistierende Vegetation danach systemische Embolisation, Zunahme der Vegetationsgröße trotz geeigneter Antibiotika, anhaltende Infektion und Infektion durch Mikroorganismen, von denen bekannt ist, dass sie durch eine antimikrobielle Therapie nicht geheilt werden.

Alle diese Indikationen sind bekannte Prädiktoren für ein schlechtes kurzfristiges Ergebnis bei infektiöser Endokarditis, und es wird angenommen, dass eine Operation diese Prognose günstig verändert. Es ist jedoch bereits bekannt, dass die Ergebnisse der Operation schlechter sind, wenn Patienten an Herzinsuffizienz oder anhaltenden Infektionen leiden. Außerdem treten diese Prädiktoren sehr häufig mehrere Tage nach der Erstdiagnose auf. Schließlich hat eine frühzeitige Operation bei aktiver Endokarditis im Vergleich zum üblichen medizinisch-chirurgischen Ansatz eine geringere Mortalität gezeigt. Vor diesem Hintergrund stellen wir die Hypothese auf, dass eine Operation möglicherweise zu spät kommt, wenn wir auf Prädiktoren für eine schlechte Prognose warten. Wird bei Patienten mit Hochrisikoprofil dennoch innerhalb der ersten 3 Tage nach Aufnahme operiert, bevor sich der klinische Verlauf verschlechtert, kann die Prognose verbessert werden. Um diese Hypothese zu testen, müssen Faktoren identifiziert werden, die ein frühes Hochrisikoprofil definieren. Mit diesem Ziel führten wir eine prospektive, multizentrische Studie an 317 Patienten mit linksseitiger Endokarditis durch und zeigten, dass Herzinsuffizienz, Staphylococcus aureus und periannuläre Komplikationen, die innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme erkannt wurden, Patienten mit schlechter Prognose identifizierten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Prädiktoren für eine schlechte Prognose, die innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme verfügbar sind, Hochrisikopatienten genau identifizieren können. Das anfängliche klinische Profil und die Ergebnisse des ersten transösophagealen Echokardiogramms und der anfänglichen Blutkulturen sind genau genug, um Patienten in Hoch- und Niedrigrisikopatienten einzuteilen. Ob eine frühzeitige Operation die Prognose verbessern kann, wenn sie bei der ersteren durchgeführt wird, ist eine attraktive Hypothese, die bisher nie getestet wurde.

Sobald wir in der Lage sind, ein Hochrisikoprofil bei infektiöser Endokarditis frühzeitig zu identifizieren, muss der nächste Schritt eine randomisierte Studie sein, in der die modernste therapeutische Strategie für Patienten mit Endokarditis (medikamentöse Behandlung und Operation, wenn Prädiktoren für eine schlechte Prognose früh oder spät im Krankheitsverlauf auftreten) wird mit einem frühen chirurgischen Vorgehen verglichen. Natürlich können Operation und medizinische Behandlung nicht verglichen werden und es wäre unethisch, dies zu tun. Was wir konzipieren, ist eine Studie zum Vergleich zweier unterschiedlicher therapeutischer Strategien bei Hochrisikopatienten, dem von internationalen Gesellschaften vorgeschlagenen State-of-the-Art-Ansatz und der frühen chirurgischen Strategie, die zwei aufeinanderfolgende Schritte umfasst: 1) Identifizierung von Hochrisikopatienten -Risikopatienten anhand von Prädiktoren, die innerhalb von 72 Stunden nach der Aufnahme verfügbar sind; 2) Operation innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme eines Patienten in die Hochrisikogruppe.

METHODEN

Studienhypothese Unsere Hypothese ist, dass eine frühzeitige Operation bei Hochrisikopatienten mit aktiver infektiöser Endokarditis die Sterblichkeit verringert und in dieser Population als Behandlung der Wahl angesehen werden sollte.

Studienziele Unser Ziel ist es, die 30-Tage-Mortalitätsrate bei Hochrisikopatienten mit aktiver infektiöser Endokarditis zwischen einem frühen chirurgischen Eingriff (Operation innerhalb der ersten 48 Stunden nach Einschluss oder 5 Tage nach der Erstdiagnose) und dem Stand der modernste Behandlung dieser Krankheit (medikamentöse Behandlung gefolgt von einer Operation, wenn Früh- oder Spätindikatoren für eine schlechte Prognose auftreten).

Studienpopulation Unsere anfängliche Studienpopulation besteht aus Patienten mit aktiver infektiöser Endokarditis in der Anfangsphase der Erkrankung (weniger als 5 Tage nach der Diagnose), die die Ausschlusskriterien (Tabelle I) nicht erfüllen. Die Diagnose einer infektiösen Endokarditis erfolgt nach modifizierten Duke-Kriterien. Patienten, die dringend operiert werden müssen (Herzinsuffizienz, septischer Schock oder Pilz-Endokarditis), werden schnell zur Operation geschickt. Patienten mit mehr als 5 Tagen zwischen der Diagnose und dem ersten Kontakt mit unseren Zentren sind ausgeschlossen, da das Konzept der Frühoperation auf sie nicht anwendbar ist. Ein mittels des logistischen Euroscore-Systems berechnetes OP-Risiko über 40 % wird ebenfalls ausgeschlossen, da ihr präoperativer Zustand so schlecht ist, dass das OP-Risiko ein operatives Vorgehen verbietet. Patienten mit ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall sind aufgrund des sehr schwierigen Managements während der perioperativen Phase ebenfalls ausgeschlossen, was zu einer Verzerrung der Ergebnisse führen kann.

Studiendesign Patienten ohne Ausschlusskriterien werden gemäß dem Risikoprofil in zwei Gruppen eingeteilt. Wenn der Patient keines der Hochrisikokriterien erfüllt, wird er oder sie als Niedrigrisikopatient betrachtet und mit der modernsten therapeutischen Strategie gemäß den von den verschiedenen internationalen Gesellschaften akzeptierten Richtlinien behandelt: Die medizinische Leitung erfolgt durch ein multidisziplinäres Team. Jeden Tag wird eine vollständige klinische Untersuchung durchgeführt. Blut- und Urinanalyse, Thoraxröntgen, EKG und Blutkulturen werden initial und alle 7 Tage abgenommen. Zunächst wird eine transthorakale und transösophageale Echokardiographie durchgeführt. Alle vorherigen Tests, einschließlich der transösophagealen Echokardiographie, werden immer dann durchgeführt, wenn sich der klinische Status ändert. Ein CT-Scan ist indiziert, wenn ein Schlaganfall oder periphere Embolien klinisch vermutet werden. Eine Operation wird individuell erwogen und entschieden, wenn einer der folgenden Punkte vorliegt: Herzinsuffizienz, periannuläre Komplikationen, anhaltende Vegetation > 10 mm nach systemischer Embolisation oder anhaltende Infektion (Fieber oder positive Blutkulturen nach 7 Tagen korrekter Antibiotikabehandlung). Fieberquellen sind ausgeschlossen). Die spezifische Operationstechnik wird vom Chirurgen je nach Grad der Gewebezerstörung festgelegt und zielt darauf ab, das infizierte Gewebe zu entfernen und die beschädigten Strukturen zu reparieren oder, falls dies nicht möglich ist, eine Herz-Kreislauf-Prothese zu implantieren.

Wenn der Patient eines der Hochrisikokriterien erfüllt, wird er randomisiert der oben genannten State-of-the-Art-Therapiestrategie oder der frühen chirurgischen Strategie zugeteilt. Bei letzterem muss die Operation innerhalb von 48 Stunden nach der Randomisierung durchgeführt werden. Daher darf die Zeit vom ersten Kontakt mit dem Krankenhaus bis zur Operation nicht länger als 5 Tage sein (3 Tage, um die transösophageale Untersuchung und die Blutkulturen verfügbar zu haben, und 2 Tage für die Randomisierung zur Operation). Das Flussdiagramm der Studie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Das einzige Ereignis, das in der statistischen Analyse berücksichtigt wird, ist der Tod innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme. Die Studie wird verlängert und die Patienten werden ein Jahr lang beobachtet. In der Langzeitanalyse werden der Tod und eine neue Endokarditis-Episode als einzige Ereignisse betrachtet. Tabelle II zeigt den Studienplan und die Verfahren. Tabelle III zeigt den Zeitplan und die Verfahren der langfristigen Teilstudie

Das Protokoll wurde von den lokalen Ethikkommissionen der folgenden Institutionen genehmigt: 1) Universitätsklinikum, Valladolid, Spanien; 2) Universitätsklinik Krankenhaus San Carlos, Madrid, Spanien; 3) Universitätsklinik Krankenhaus Valle Hebrón, Barcelona, ​​Spanien. Es wird derzeit von Kardiologen und Herzchirurgen evaluiert aus: 1) Universitätsklinik Krankenhaus Gregorio Marañón, Madrid, Spanien; 2) Krankenhausklinik, Barcelona, ​​Spanien; 3) Deutsches Krankenhaus Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcelona, ​​Spanien.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN Bestimmung des Stichprobenumfangs Die Studie wird so angelegt, dass sie die Haupthypothese anspricht, dass die Entscheidung, Patienten mit Hochrisiko-Endokarditis dringend zu operieren, die Krankenhaussterblichkeit im Vergleich zu Patienten, die mit der State-to-Art-Strategie behandelt werden, verringern wird. Daher wurde die Stichprobengröße basierend auf der Annahme einer Mortalität von 30 % in der State-to-art-Gruppe (19) gegenüber 13 % in der Gruppe mit früher Operation (relative Reduktion um 17 %) berechnet. Eine Stichprobengröße von 206 Patienten ergibt eine Studienstärke von 80 % mit einem zweiseitigen α-Niveau von 0,05. Unter der Annahme von 5 % der Verluste während des Studienzeitraums ist daher eine Stichprobengröße von 216 eingeschlossenen Patienten mit 108 in jeder Gruppe erforderlich.

Randomisierung Sobald der Patient die Anforderungen des Protokolls erfüllt und die Einverständniserklärung unterzeichnet hat, wird er oder sie in die Studie aufgenommen und für eine der beiden Strategien randomisiert. Die Randomisierung wird mit Blöcken von vier und sechs Patienten durch ein automatisiertes Zuordnungssystem durchgeführt. Blöcke werden neu randomisiert, um zu vermeiden, dass die Blockgröße bekannt ist. Alle Berechnungen wurden mit dem C4-Study Design Pack (Glaxo Wellcome V1.1) durchgeführt.

Die Unabhängigkeit wird gewährleistet, da die Person, die den Prozess durchführt, telefonisch kontaktiert wird und keine klinischen Entscheidungen über den Patienten trifft.

Sicherheitsaspekte Es wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um die Qualität der gesammelten Informationen zu kontrollieren und die Hypothese der Studie zu widerlegen. Die Studie wird abgebrochen, wenn eine höhere Nebenwirkungsrate als erwartet beobachtet wird.

Statistische Analyse Nachdem diese Informationen gesammelt und überprüft wurden, beginnt die statistische Analyse. Die statistische Analyse der Daten folgt dem Intention-to-treat-Prinzip, d. h. die Patienten werden gemäß dem Behandlungsarm analysiert, dem sie randomisiert wurden, unabhängig von der Einhaltung der zugewiesenen Behandlung. Kontinuierliche Variablen werden mit dem t-Student-Test und dem U-Mann-Whitney-Test für nichtnormalverteilte Variablen verglichen, und kategoriale Variablen werden gegebenenfalls mit dem Chi-Quadrat-Test und dem exakten Test nach Fisher verglichen.

Die Verteilung der Time-to-Event-Variablen wird nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, Behandlungseffekte werden mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die Cox-Regressionsmethode wird verwendet, um die Hazard Ratio und das 95 %-Konfidenzintervall zu schätzen. Alle Tests sind zweiseitig und p-Werte von weniger als 0,05 werden als statistische Signifikanz angesehen. Statistische Auswertung erfolgt mit SPSS Software V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)