Razionale, disegno e metodi per la chirurgia precoce nello studio dell'endocardite infettiva (ENDOVAL) (ENDOVAL)

BACKGROUND Mentre la mortalità è stata drasticamente ridotta in alcune aree delle malattie cardiache grazie ai continui progressi nel trattamento, l'endocardite rimane una malattia ad alta mortalità con percentuali stabili di mortalità negli ultimi 30 anni. Diverse ragioni possono aiutare a spiegare questo confronto frustrante. Il modello mutevole dell'epidemiologia dell'endocardite ha sicuramente contribuito alla mortalità ancora elevata. I pazienti sono più anziani, le endocarditi protesiche e nosocomiali sono attualmente più frequenti e lo Staphylococcus aureus è aumentato come agente eziologico. Ma gli investigatori clinici in questo campo devono essere consapevoli della nostra colpa nel non generare indagini basate sull'evidenza. Esiste una scarsità di informazioni complete e mancano prove di alta qualità. In effetti, non è disponibile nemmeno un singolo studio randomizzato sulla decisione più impegnativa nell'endocardite che è decidere se e quando la chirurgia debba essere intrapresa nella fase attiva della malattia. Pertanto, le linee guida sul trattamento dell'endocardite approvate dalle più prestigiose società scientifiche sono supportate da un livello di evidenza moderato (livello B) o basso (livello C). Nemmeno una singola raccomandazione sul trattamento medico rispetto a quello chirurgico si basa su un alto livello di evidenza (livello A). Purtroppo, è ancora vero che "c'è ancora tanta arte quanta scienza nella cura dei pazienti con endocardite". L'unico modo in cui gli investigatori possono bilanciare la punta a favore della scienza è promuovere studi clinici randomizzati con potere sufficiente per rispondere a domande cliniche cruciali irrisolte. Alcuni incoraggiano a prendere questa traccia; è stato suggerito da altri, tuttavia, che non è possibile intraprendere uno studio randomizzato che confronti il ​​trattamento medico con quello chirurgico nell'endocardite.

Le linee guida americane ed europee affermano con livello di evidenza B o C, e con sottili differenze, che la chirurgia dovrebbe essere presa in considerazione nell'endocardite attiva nelle seguenti situazioni: scompenso cardiaco, anomalie valvolari (deiscenza, perforazione o rottura), complicanze perianulari, vegetazione persistente dopo embolizzazione sistemica, aumento delle dimensioni della vegetazione nonostante antibiotici appropriati, infezione persistente e infezione da microrganismi noti per non essere curati dalla terapia antimicrobica.

Tutte queste indicazioni sono ben note predittori di scarso esito a breve termine nell'endocardite infettiva e si presume che la chirurgia alteri favorevolmente tale prognosi. Tuttavia, è già noto che i risultati della chirurgia sono peggiori se i pazienti hanno insufficienza cardiaca o infezione persistente. Inoltre, questi predittori compaiono molto frequentemente dopo diversi giorni dalla diagnosi iniziale. Infine, la chirurgia precoce nell'endocardite attiva ha mostrato una mortalità inferiore rispetto al consueto approccio medico-chirurgico. Sulla base di questo presupposto, ipotizziamo che se aspettiamo che appaiano predittori di prognosi sfavorevole, l'intervento chirurgico potrebbe arrivare troppo tardi. Se, tuttavia, l'intervento chirurgico viene eseguito entro i primi 3 giorni dopo il ricovero in pazienti con un profilo di rischio elevato prima che il decorso clinico peggiori, la prognosi può essere migliorata. Per verificare questa ipotesi, devono essere identificati i fattori che definiscono il profilo precoce ad alto rischio. Con questo obiettivo, abbiamo intrapreso uno studio prospettico multicentrico su 317 pazienti con endocardite del lato sinistro e dimostrato che l'insufficienza cardiaca, lo Staphylococcus aureus e le complicanze perianulari rilevate entro 72 ore dal ricovero identificavano i pazienti con prognosi infausta.

In sintesi, i predittori di prognosi infausta disponibili entro 72 ore dal ricovero possono identificare con precisione i pazienti ad alto rischio. Il profilo clinico iniziale, i risultati del primo ecocardiogramma transesofageo e le emocolture iniziali sono sufficientemente accurati da stratificare i pazienti in pazienti ad alto e basso rischio. Se la chirurgia precoce possa migliorare la prognosi quando intrapresa nella prima è un'ipotesi interessante mai testata finora.

Una volta che siamo in grado di identificare precocemente un profilo ad alto rischio nell'endocardite infettiva, il passo successivo deve essere uno studio randomizzato in cui la strategia terapeutica all'avanguardia per i pazienti con endocardite (trattamento medico e chirurgia se predittivi di prognosi infausta compaiono precocemente o tardivamente nel processo patologico) viene confrontato con un approccio chirurgico precoce. Naturalmente, la chirurgia e le cure mediche non possono essere paragonate e non sarebbe etico farlo. Quello che stiamo progettando è uno studio per confrontare due diverse strategie terapeutiche in pazienti ad alto rischio, l'approccio allo stato dell'arte, proposto dalle società internazionali, e la strategia di chirurgia precoce che comprende due fasi consecutive: 1) identificazione di alta -pazienti a rischio mediante predittori disponibili entro 72 ore dal ricovero; 2) intervento chirurgico entro 48 ore dall'inclusione di un paziente nel gruppo ad alto rischio.

METODI

Ipotesi di studio La nostra ipotesi è che la chirurgia precoce nei pazienti ad alto rischio con endocardite infettiva attiva riduca la mortalità e dovrebbe essere considerata il trattamento di scelta in questa popolazione.

Obiettivi dello studio Il nostro obiettivo è confrontare il tasso di mortalità a 30 giorni in pazienti ad alto rischio con endocardite infettiva attiva tra un approccio chirurgico precoce (chirurgia eseguita entro le prime 48 ore dall'inclusione o 5 giorni dopo la diagnosi iniziale) e lo stato di trattamento all'avanguardia in questa malattia (trattamento medico seguito da intervento chirurgico se i predittori di prognosi sfavorevole compaiono precocemente o tardivamente).

Popolazione in studio La nostra popolazione di studio iniziale è costituita da pazienti con endocardite infettiva attiva nella fase iniziale della malattia (meno di 5 giorni dalla diagnosi) che non soddisfano i criteri di esclusione (tabella I). La diagnosi di endocardite infettiva sarà eseguita secondo i criteri Duke modificati. I pazienti che richiedono un intervento chirurgico urgente (insufficienza cardiaca, shock settico o endocardite fungina) vengono inviati rapidamente in chirurgia. Sono esclusi i pazienti con più di 5 giorni tra la diagnosi e il primo contatto con i nostri centri in quanto ad essi non può essere applicato il concetto di intervento chirurgico precoce. Sono esclusi anche un rischio chirurgico superiore al 40% calcolato mediante il sistema logistico Euroscore poiché il loro stato preoperatorio è così scarso che il rischio chirurgico impedisce un approccio chirurgico. Sono esclusi anche i pazienti con ictus ischemico o emorragico data la sua gestione molto difficile durante il periodo perioperatorio che può introdurre bias nei risultati.

Disegno dello studio I pazienti senza criteri di esclusione saranno divisi in due gruppi in base al profilo di rischio. Quando il paziente non soddisfa nessuno dei criteri ad alto rischio, è considerato un paziente a basso rischio e viene gestito con la strategia terapeutica più avanzata, secondo le linee guida accettate dalle diverse società internazionali: viene realizzata la gestione medica da parte di un team multidisciplinare. Ogni giorno viene effettuato un esame clinico completo. L'analisi del sangue e delle urine, la radiografia del torace, l'elettrocardiogramma e le emocolture vengono eseguite inizialmente e ogni 7 giorni. Inizialmente viene eseguita l'ecocardiografia transtoracica e ransesofagea. Tutti gli esami precedenti, compresa l'ecocardiografia transesofagea, vengono eseguiti sempre al variare dello stato clinico. La TC è indicata quando si sospettano clinicamente ictus o emboli periferici. La chirurgia viene presa in considerazione e decisa su base individuale quando è presente una delle seguenti condizioni: insufficienza cardiaca, complicanze perianulari, vegetazione persistente >10 mm dopo embolizzazione sistemica o infezione persistente (febbre o emocolture positive dopo 7 giorni di trattamento antibiotico corretto una volta ogni due sono escluse fonti di febbre). La tecnica chirurgica specifica sarà decisa dal chirurgo in base al grado di distruzione tissutale e sarà finalizzata alla rimozione del tessuto infetto e alla riparazione delle strutture danneggiate o, se ciò non è fattibile, all'impianto di protesi cardiovascolari.

Se il paziente soddisfa uno dei criteri ad alto rischio, viene randomizzato alla strategia terapeutica all'avanguardia di cui sopra o alla strategia chirurgica precoce. In quest'ultimo, l'intervento chirurgico deve essere eseguito entro 48 ore dalla randomizzazione. Pertanto, il tempo dal primo contatto con l'ospedale all'intervento non può essere superiore a 5 giorni (3 giorni per avere a disposizione l'esame transesofageo e le emocolture e 2 giorni per la randomizzazione all'intervento). Il diagramma di flusso dello studio è mostrato in figura 1.

L'unico evento da considerare nell'analisi statistica sarà il decesso entro 30 giorni dal ricovero. Lo studio sarà prolungato e i pazienti saranno seguiti per 1 anno. Nell'analisi a lungo termine la morte e un nuovo episodio di endocardite saranno considerati gli unici eventi. La tabella II illustra il programma e le procedure dello studio. La Tabella III illustra il programma e le procedure del sottostudio a lungo termine

Il protocollo è stato approvato dal comitato etico locale delle seguenti istituzioni: 1) Ospedale Clinico Universitario, Valladolid, Spagna; 2) Ospedale Clinico Universitario San Carlos, Madrid, Spagna; 3) Ospedale Clinico Universitario Valle Hebrón, Barcellona, ​​Spagna. Attualmente è in fase di valutazione da parte di cardiologi e cardiochirurghi di: 1) Ospedale Clinico Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spagna; 2) Clínic Hospital, Barcellona, ​​Spagna; 3) Ospedale tedesco Trias i Pujol, Badalona, ​​Barcellona, ​​Spagna.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE Determinazione della dimensione del campione Lo studio sarà potenziato per affrontare l'ipotesi primaria che una decisione di operare in urgenza pazienti con endocardite ad alto rischio ridurrà la mortalità in ospedale rispetto ai pazienti gestiti con la strategia state-to-art. Pertanto, la dimensione del campione è stata calcolata sulla base dell'ipotesi di un 30% di mortalità nel gruppo state-to-art (19) rispetto al 13% nel gruppo di chirurgia precoce (riduzione relativa del 17%). Una dimensione del campione di 206 pazienti produrrà una potenza di studio dell'80% con un livello α a 2 code di 0,05. Di conseguenza, ipotizzando un 5% di perdite durante il periodo di studio, è necessaria una dimensione del campione di 216 pazienti arruolati con 108 in ciascun gruppo.

Randomizzazione Una volta che il paziente ha rispettato i requisiti del protocollo e ha firmato il consenso informato, lui o lei sarà incluso nello studio e randomizzato a una delle due strategie. La randomizzazione verrà eseguita con blocchi di quattro e sei pazienti mediante un sistema di assegnazione automatizzato. I blocchi verranno nuovamente randomizzati per evitare di conoscere la dimensione del blocco. Tutti i calcoli sono stati eseguiti con il pacchetto di progettazione C4-Study (Glaxo Wellcome V1.1)

L'indipendenza sarà garantita perché la persona che effettua l'iter sarà contattata telefonicamente e non prenderà alcuna decisione clinica sul paziente.

Problemi di sicurezza Verrà effettuata un'analisi intermedia per controllare la qualità delle informazioni raccolte e per contrastare l'ipotesi dello studio. Lo studio verrà interrotto se si osserva un tasso di eventi avversi superiore al previsto.

Analisi statistica Una volta che tali informazioni sono state raccolte e verificate, inizierà l'analisi statistica. L'analisi statistica dei dati seguirà il principio dell'intenzione di trattare, ovvero i pazienti saranno analizzati in base al braccio di trattamento a cui sono stati randomizzati, indipendentemente dall'aderenza al trattamento assegnato. Le variabili continue saranno confrontate con il test t-Student e il test U Mann-Whitney per variabili non distribuite normalmente e le variabili categoriali saranno confrontate con il test Chi-Quadro e il test esatto di Fisher quando appropriato.

La distribuzione del tempo alle variabili dell'evento sarà stimata con il metodo Kaplan-Meier, gli effetti del trattamento saranno confrontati con il log-rank test. Il metodo di regressione di Cox verrà utilizzato per stimare l'hazard ratio e l'intervallo di confidenza al 95%. Tutti i test saranno a due code e i valori p inferiori a 0,05 saranno considerati per indicare significatività statistica. L'analisi statistica verrà eseguita con il software SPSS V 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)