Studie fáze I AR-67 (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxykamptotecin) podávaná ve dnech 1, 4, 8, 12 a 15 každého 21denního cyklu u dospělých pacientů s refrakterními nebo metastatickými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být starší 18 let a mít histologicky nebo cytologicky prokázanou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Této studie se mohou zúčastnit pacienti, u kterých došlo k recidivě po předchozí operaci a/nebo ozařování, ačkoli není kladeno žádné omezení na počet předchozích terapií. Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit dvě jádrové biopsie svého nádoru, aby se mohli zúčastnit této studie.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou způsobilí pro tuto klinickou studii, pokud jejich onemocnění bylo léčeno a jsou klinicky stabilní (na základě posouzení jejich ošetřujícího lékaře) a dokumentováni stabilním nebo zlepšeným předléčebným CT nebo MRI skenem mozku k vyhodnocení. onemocnění CNS do 28 dnů před registrací.
• Pacienti mohou mít měřitelné NEBO neměřitelné onemocnění dokumentované CT, MRI, rentgenovým nebo nukleárním vyšetřením (FDG-PET). Všechna onemocnění musí být posouzena do 28 dnů před registrací. Pleurální výpotky, ascites a laboratorní parametry nejsou přijatelné jako jediný důkaz měřitelného onemocnění.
• Pacienti musí mít progresi po alespoň jedné předchozí chemoterapii a nesmí být kandidáty na záchrannou operaci. Předchozí biologická léčba nebo předchozí ozařování je povoleno; od ukončení předchozí terapie však musí uplynout alespoň dva týdny a pacienti se musí v době registrace zotavit ze všech souvisejících toxicit (v důsledku předchozí terapie).
• Od operace (hrudní nebo jiné velké operace) musí uplynout alespoň tři týdny a pacienti se musí v době registrace zotavit ze všech souvisejících toxicit.

• Pacienti musí mít do sedmi dnů od registrace zdokumentované přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty >3000/mcl
  • Absolutní počet neutrofilů >1 500/mcL
  • Krevní destičky >100 000/mcl
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institucionální ULN
  • Kreatinin v normálních ústavních mezích, NEBO
  • Clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
• Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jiná rakovina, kterou pacient má po dobu 3 let bez onemocnění.
• Těhotné nebo kojící ženy se nemohou zúčastnit této studie kvůli zvýšenému riziku poškození plodu včetně úmrtí plodu chemoterapeutickými látkami. Aby se ženy/muži s reprodukčním potenciálem mohli zúčastnit této studie, musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy ve fertilním věku musí mít do sedmi dnů od registrace doložen negativní těhotenský test v séru.
• Pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů.
• Způsobilost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku AR-67, bude stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím. U pacientů užívajících léky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A4 včetně antikonvulziv (např. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin nebo primidon) a rifampinu NEBO silných inhibitorů CYP3A4 (klaritromycin, itrakonazol) a jiných vhodných ketokonazolů, je třeba se snažit přejít

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesměli podstoupit chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Anamnéza alergických reakcí ≥ 3. stupně připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AR-67 (tj. kamptoteciny, jako je irinotekan, topotekan nebo další z této třídy léčiv).
• Pacienti s předchozí anafylaktickou injekční reakcí > 3. stupně na paklitaxel nebo jakýkoli jiný přípravek formulovaný s Cremophorem.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AR-67 je kamptotecin s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AR-67, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AR-67.
• Symptomy spojené s HIV mohou bránit přesnému posouzení toxicity nebo odpovědi na léčbu, a protože primárním koncovým bodem této studie fáze I je toxicita, nebudou pacienti s onemocněním HIV způsobilí k účasti. HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AR-67. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, a nejsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Subjekty s leukémií nebo primárními mozkovými nádory jsou z této studie vyloučeny.
• Subjekty nesmí dostávat žádnou z následujících léků dva týdny před, během nebo dva týdny po zahájení AR-67: aprepitant, atazanavir, vakcína Bacillus of Calmette a Guerin, karbamazepin, citalopram, ketokonazol, intrakonazol, vakcína proti viru spalniček, virus příušnic vakcína, fenobarbital, fenytoin, vakcína proti polioviru, rifabutin, rifampin, rotavirová vakcína, vakcína proti viru zarděnek, vakcína proti neštovicím, třezalka tečkovaná, vakcína proti tyfu, vakcína proti viru planých neštovic nebo vakcína proti žluté zimnici.