- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT01202370
Studie fáze I AR-67 (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxykamptotecin) podávaná ve dnech 1, 4, 8, 12 a 15 každého 21denního cyklu u dospělých pacientů s refrakterními nebo metastatickými solidními malignitami
12. srpna 2013 aktualizováno: Susanne Arnold, University of Kentucky
Camptotheciny jsou silnou třídou protirakovinných léků, které inhibují DNA topoizomerázu I.
Zatímco jsou kamptoteciny považovány přísně za cytotoxické sloučeniny, jsou ve skutečnosti také cílenými činidly, které inhibují štěpitelný komplex DNA-Topoizomerázou I (Topo I).
První a druhá generace kogenerů jsou omezovány labilním α-hydroxy-5-laktonovým farmakoforem, který hydrolyzuje za vzniku inaktivní karboxylátové formy léčiva.
AR-67 (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxykamptotecin) je analog třetí generace navržený tak, aby byl stabilní v krvi a vysoce účinný.
Jeho zvýšená stabilita vyplývá ze dvou faktorů: (1) AR-67 je vysoce lipofilní, rozděluje se do lipidových dvojvrstev, čímž jej chrání před hydrolýzou ve vodném prostředí krevního řečiště, a (2) 10-hydroxyfunkční skupina léčiva účinně odstraňuje vysokoafinitní interakce karboxylátové lékové formy s albuminem, u kterých bylo dříve prokázáno, že snižují hladiny aktivních laktonových druhů v oběhu.
V nedávno dokončené fázi I studie vykazoval AR-67 více než 85% stabilitu laktonu ve všech studovaných časových bodech a byl dobře snášen s trombocytopenií 4. stupně, neutropenickou horečkou a únavou 3. stupně jako toxicitami limitujícími dávku.
MTD byla stanovena na 7,5 mg/m2/den v denních časech pět z 21denního cyklu.
Předklinické údaje naznačují, že AR-67 se může koncentrovat v nádorech po delší dobu, ve srovnání s plazmatickou clearance léku, což je jev, který má potenciál zlepšit účinnost a snížit toxicitu této sloučeniny.
Co není známo, je optimální dávka a schéma AR-67 potřebné k dosažení vysoké penetrace nádorem a mírné systémové expozice.
Tento pilotní návrh se snaží studovat AR-67 v novém dávkovacím schématu a vyhodnotit proveditelnost provádění biopsií nádoru pro stanovení poločasu rozpadu AR-67 u lidí.
Použitím mnohočetných biopsií nádoru jako prostředku k dokumentaci pronikání AR-67 do nádorové tkáně a porovnáním s plazmatickou clearance léku vědci vytvoří přímý farmakokinetický důkaz, že AR-67 "zasáhne cíl".
Výzkumníci navrhují, že při stanovení dávky nových experimentálních sloučenin by mělo být kromě MTD zváženo přísné hodnocení penetrace léčiva do nádoru.
Vztah mezi dávkou a koncentrací tumoru by měl být stanoven brzy v průběhu klinického vývoje, aby se poskytla data pro racionální výběr dávky fáze II.
Tato pilotní studie poskytne důležité předběžné údaje pro stanovení proveditelnosti tohoto přístupu pro budoucí studii.
Pokud bude úspěšná, poločas rozpadu nádoru se použije k vyvinutí optimální biologické dávky ve fázi I studie s použitím tohoto schématu AR-67.
Optimální biologické dávkování by se mohlo stát novým standardem pro studie s eskalací dávek s touto sloučeninou a dalšími cytotoxickými léky, které mají v budoucnu specifické biologické cíle.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
3
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Spojené státy, 40536
- Markey Cancer Center, University of Kentucky
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti musí být starší 18 let a mít histologicky nebo cytologicky prokázanou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Této studie se mohou zúčastnit pacienti, u kterých došlo k recidivě po předchozí operaci a/nebo ozařování, ačkoli není kladeno žádné omezení na počet předchozích terapií. Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit dvě jádrové biopsie svého nádoru, aby se mohli zúčastnit této studie.
- Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou způsobilí pro tuto klinickou studii, pokud jejich onemocnění bylo léčeno a jsou klinicky stabilní (na základě posouzení jejich ošetřujícího lékaře) a dokumentováni stabilním nebo zlepšeným předléčebným CT nebo MRI skenem mozku k vyhodnocení. onemocnění CNS do 28 dnů před registrací.
- Pacienti mohou mít měřitelné NEBO neměřitelné onemocnění dokumentované CT, MRI, rentgenovým nebo nukleárním vyšetřením (FDG-PET). Všechna onemocnění musí být posouzena do 28 dnů před registrací. Pleurální výpotky, ascites a laboratorní parametry nejsou přijatelné jako jediný důkaz měřitelného onemocnění.
- Pacienti musí mít progresi po alespoň jedné předchozí chemoterapii a nesmí být kandidáty na záchrannou operaci. Předchozí biologická léčba nebo předchozí ozařování je povoleno; od ukončení předchozí terapie však musí uplynout alespoň dva týdny a pacienti se musí v době registrace zotavit ze všech souvisejících toxicit (v důsledku předchozí terapie).
- Od operace (hrudní nebo jiné velké operace) musí uplynout alespoň tři týdny a pacienti se musí v době registrace zotavit ze všech souvisejících toxicit.
Pacienti musí mít do sedmi dnů od registrace zdokumentované přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
- Leukocyty >3000/mcl
- Absolutní počet neutrofilů >1 500/mcL
- Krevní destičky >100 000/mcl
- Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x institucionální ULN
- Kreatinin v normálních ústavních mezích, NEBO
- Clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
- Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
- Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jiná rakovina, kterou pacient má po dobu 3 let bez onemocnění.
- Těhotné nebo kojící ženy se nemohou zúčastnit této studie kvůli zvýšenému riziku poškození plodu včetně úmrtí plodu chemoterapeutickými látkami. Aby se ženy/muži s reprodukčním potenciálem mohli zúčastnit této studie, musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy ve fertilním věku musí mít do sedmi dnů od registrace doložen negativní těhotenský test v séru.
- Pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi.
- Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů.
- Způsobilost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku AR-67, bude stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím. U pacientů užívajících léky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A4 včetně antikonvulziv (např. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin nebo primidon) a rifampinu NEBO silných inhibitorů CYP3A4 (klaritromycin, itrakonazol) a jiných vhodných ketokonazolů, je třeba se snažit přejít
Kritéria vyloučení:
- Pacienti nesměli podstoupit chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
- Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
- Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
- Anamnéza alergických reakcí ≥ 3. stupně připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AR-67 (tj. kamptoteciny, jako je irinotekan, topotekan nebo další z této třídy léčiv).
- Pacienti s předchozí anafylaktickou injekční reakcí > 3. stupně na paklitaxel nebo jakýkoli jiný přípravek formulovaný s Cremophorem.
- Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AR-67 je kamptotecin s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AR-67, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AR-67.
- Symptomy spojené s HIV mohou bránit přesnému posouzení toxicity nebo odpovědi na léčbu, a protože primárním koncovým bodem této studie fáze I je toxicita, nebudou pacienti s onemocněním HIV způsobilí k účasti. HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AR-67. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, a nejsou způsobilí pro zařazení do této studie.
- Subjekty s leukémií nebo primárními mozkovými nádory jsou z této studie vyloučeny.
- Subjekty nesmí dostávat žádnou z následujících léků dva týdny před, během nebo dva týdny po zahájení AR-67: aprepitant, atazanavir, vakcína Bacillus of Calmette a Guerin, karbamazepin, citalopram, ketokonazol, intrakonazol, vakcína proti viru spalniček, virus příušnic vakcína, fenobarbital, fenytoin, vakcína proti polioviru, rifabutin, rifampin, rotavirová vakcína, vakcína proti viru zarděnek, vakcína proti neštovicím, třezalka tečkovaná, vakcína proti tyfu, vakcína proti viru planých neštovic nebo vakcína proti žluté zimnici.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: AR-67
Studie 1. fáze
|
IV po dobu 1 hodiny 1., 4., 8., 12. a 15. den 21denního cyklu (7,5 mg/m^2).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
---|---|
Vyhodnotit proveditelnost získání dvou sériových biopsií nádoru a farmakokinetiky plazmy pro stanovení poločasu AR-67 v nádoru a plazmě během 1. dne léčby AR-67 podávané 1., 4., 8., 12. a 15. den každých 21 -denní cyklus.
Časové okno: Cyklus 1 dny 1 a 2
|
Cyklus 1 dny 1 a 2
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Toxicita
Časové okno: 1., 4., 8., 12. a 15. den každého 21denního cyklu
|
Zdokumentovat všechny toxicity AR-67 po intravenózním (IV) podání ve dnech 1, 4, 8, 12 a 15 každého 21denního cyklu dospělým s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, u kterých standardní terapie nejsou účinné.
|
1., 4., 8., 12. a 15. den každého 21denního cyklu
|
Proveditelnost pro testování topoizomerázy-I a γ-H2AX v nádorové tkáni
Časové okno: Cyklus 1 dny 1 a 2
|
Stanovit proveditelnost testování exprese topoizomerázy-I a y-H2AX v biopsiích nádorové tkáně pomocí imunohistochemických technik a testů western blot.
|
Cyklus 1 dny 1 a 2
|
Účinnost
Časové okno: 1., 4., 8., 12. a 15. den 21denního cyklu
|
Shromáždit data o účinnosti pro tyto subjekty pomocí radiografického hodnocení odpovědi nádoru pomocí RECIST 1.1.
|
1., 4., 8., 12. a 15. den 21denního cyklu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Susanne M Arnold, MD, Lucille P. Markey Cancer Center at University of Kentucky
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. září 2010
Primární dokončení (Aktuální)
1. července 2011
Dokončení studie (Aktuální)
1. července 2011
Termíny zápisu do studia
První předloženo
13. září 2010
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
13. září 2010
První zveřejněno (Odhad)
15. září 2010
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
14. srpna 2013
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
12. srpna 2013
Naposledy ověřeno
1. srpna 2013
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 09-MULTI-09-MCC
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Solidní malignity
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyZatím nenabíráme
-
Peking Union Medical College HospitalNábor
-
The First Affiliated Hospital of Xiamen UniversityNábor
-
Eikon TherapeuticsSeven and Eight Biopharmaceuticals IncAktivní, ne nábor
-
Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyAktivní, ne náborTumor, SolidSpojené státy
-
University of PennsylvaniaZatím nenabírámeTumor, Solid
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyDokončeno
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyDokončeno
-
University of Wisconsin, MadisonNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH)Ukončeno
Klinické studie na 7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxykamptothecin
-
Arno TherapeuticsNeznámý
-
Shenzhen Fifth People's HospitalNábor
-
MedImmune LLCWyeth is now a wholly owned subsidiary of PfizerDokončeno
-
BioSyngen Pte LtdZatím nenabírámeEBV-pozitivní nasofaryngeální karcinomČína
-
University of PennsylvaniaAktivní, ne nábor
-
Universidad Miguel Hernandez de ElcheHospital Universitario San Juan de AlicanteNeznámýProblém/stav související s rakovinouŠpanělsko
-
CHABiotech CO., LtdSeoul CRO Co., Ltd.DokončenoChronická bolest dolní části zad | Degenerace diskuKorejská republika
-
Carina Biotech LimitedNáborKolorektální karcinom MetastatickýAustrálie
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...DokončenoInfekce horních cest dýchacíchSpojené státy
-
Radboud University Medical CenterNeznámý