Et fase I-studie af AR-67 (7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin) givet på dag 1, 4 8, 12 og 15 af en hver 21-dages cyklus hos voksne patienter med refraktære eller metastatiske faste maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være 18 år eller derover og have en histologisk eller cytologisk dokumenteret solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Patienter, der er vendt tilbage efter tidligere operation og/eller stråling, kan deltage i dette forsøg, selvom der ikke er sat nogen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger. Patienter skal være villige og i stand til at have to kerne-nåle biopsier af deres tumor for at deltage i dette forsøg.
• Patienter med kendte hjernemetastaser er berettigede til dette kliniske forsøg, hvis deres sygdom er blevet behandlet, og de er klinisk stabile (baseret på vurdering af deres behandlende læge) og dokumenteret ved en stabil eller forbedret forbehandling CT- eller MR-scanning af hjernen for at evaluere mht. CNS-sygdom inden for 28 dage før registrering.
• Patienter kan have målbar ELLER ikke-målbar sygdom dokumenteret ved CT, MR, røntgen eller nuklear undersøgelse (FDG-PET). Al sygdom skal vurderes inden for 28 dage før registrering. Pleurale effusioner, ascites og laboratorieparametre er ikke acceptable som det eneste bevis på målbar sygdom.
• Patienter skal have udviklet sig efter mindst én forudgående kemoterapi og ikke være kandidater til bjærgningskirurgi. Forudgående biologisk terapi eller forudgående stråling er tilladt; dog skal der være gået mindst to uger siden afslutningen af ​​tidligere behandling, og patienterne skal være kommet sig over alle associerede toksiciteter (på grund af tidligere behandling) på registreringstidspunktet.
• Der skal være gået mindst tre uger siden operationen (thorax eller andre større operationer), og patienterne skal være kommet sig over alle associerede toksiciteter på registreringstidspunktet.

• Patienter skal have acceptabel organ- og marvfunktion dokumenteret inden for syv dage efter registrering og som defineret nedenfor:

  • Leukocytter >3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal >1.500/mcL
  • Blodplader >100.000/mcL
  • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionel ULN
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser, ELLER
  • Kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på <2.
• Ingen anden tidligere malignitet er tilladt bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, tilstrækkeligt behandlet stadium I eller II kræft, hvorfra patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller anden kræftsygdom, som patienten har haft været sygdomsfri i 3 år.
• Gravide eller ammende kvinder deltager muligvis ikke i dette forsøg på grund af den øgede risiko for fosterskader, herunder fosterdød fra de kemoterapeutiske midler. For at deltage i dette forsøg skal kvinder/mænd med reproduktionspotentiale acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest dokumenteret inden for syv dage efter registreringen.
• Patienter skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og skal underskrive og give et skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer.
• Patienter skal have en forventet levetid på mere end 12 uger.
• Berettigelse af patienter, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​AR-67, vil blive afgjort efter gennemgang af deres sag af hovedefterforskeren. Der bør gøres en indsats for at skifte patienter, der tager lægemidler, der er stærke inducere af enzymet CYP3A4, herunder antikonvulsiva (dvs. phenytoin, phenobarbital, carbamazepin eller primidon) og rifampin ELLER stærke hæmmere af CYP3A4 (clarithromycin, itraconazol, og andre passende medikamenter)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med ≥ Grad 3 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AR-67 (dvs. camptotheciner såsom irinotecan, topotecan eller andre af denne klasse af lægemidler).
• Patienter med tidligere anafylaktisk injektionsreaktion af > grad 3 til paclitaxel eller ethvert andet produkt formuleret med Cremophor.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AR-67 er et camptothecin med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AR-67, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AR-67.
• HIV-associerede symptomer kan udelukke nøjagtig vurdering af toksicitet eller respons på behandlingen, og fordi det primære endepunkt i dette fase I-studie er toksicitet, vil patienter med HIV-sygdom være ude af stand til at deltage. HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AR-67. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi og er ikke berettigede til at blive optaget i denne undersøgelse.
• Individer med leukæmi eller primære hjernetumorer er udelukket fra denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner får muligvis ikke nogen af ​​følgende medicin to uger før, under eller to uger efter påbegyndelse af AR-67: aprepitant, atazanavir, bacillus of Calmette og Guerin vaccine, carbamazepin, citalopram, ketoconazol, intraconazol, mæslingevirusvaccine, fåresygevirus vaccine, phenobarbital, phenytoin, poliovirusvaccine, rifabutin, rifampin, rotavirusvaccine, røde hundevirusvaccine, koppevaccine, johannesurt, tyfusvaccine, skoldkoppevirusvaccine eller gul febervaccine.