Uno studio di fase I sull'AR-67 (7-t-butildimetilsilil-10-idrossicamptotecina) somministrato nei giorni 1, 4, 8, 12 e 15 di un ciclo ogni 21 giorni in pazienti adulti con neoplasie solide refrattarie o metastatiche

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età e avere un tumore maligno solido istologicamente o citologicamente provato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci. I pazienti che hanno avuto una recidiva dopo un precedente intervento chirurgico e/o radioterapia possono partecipare a questo studio, sebbene non sia prevista alcuna restrizione sul numero di terapie precedenti. I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a due biopsie con ago centrale del loro tumore per partecipare a questo studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono idonei per questo studio clinico se la loro malattia è stata trattata e sono clinicamente stabili (sulla base della valutazione del loro medico curante) e documentati da una scansione TC o MRI del cervello pretrattamento stabile o migliorata per valutare per Malattia del sistema nervoso centrale entro 28 giorni prima della registrazione.
• I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile documentata da TC, risonanza magnetica, radiografia o esame nucleare (FDG-PET). Tutte le malattie devono essere valutate entro 28 giorni prima della registrazione. Versamenti pleurici, ascite e parametri di laboratorio non sono accettabili come unica prova di malattia misurabile.
• I pazienti devono essere progrediti dopo almeno una precedente chemioterapia e non essere candidati a un intervento chirurgico di salvataggio. È consentita una precedente terapia biologica o una precedente radioterapia; tuttavia, devono essere trascorse almeno due settimane dal completamento della terapia precedente e i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità associate (dovute alla terapia precedente) al momento della registrazione.
• Devono essere trascorse almeno tre settimane dall'intervento chirurgico (toracico o altri interventi chirurgici importanti) e i pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità associate al momento della registrazione.

• I pazienti devono avere una funzionalità accettabile degli organi e del midollo documentata entro sette giorni dalla registrazione e come definito di seguito:

  • Leucociti > 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
  • Piastrine >100.000/mcL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ULN istituzionale
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali, OPPURE
  • Clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• I pazienti devono avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
• Non sono consentiti altri tumori maligni precedenti ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione o altro cancro da cui il paziente ha libero da malattia da 3 anni.
• Le donne incinte o che allattano non possono partecipare a questo studio a causa dell'aumentato rischio di danno fetale, inclusa la morte fetale dovuta agli agenti chemioterapici. Per partecipare a questo studio, le donne/uomini con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo documentato entro sette giorni dalla registrazione.
• I pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e fornire un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di AR-67 sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale. Dovrebbero essere compiuti sforzi per trasferire i pazienti che assumono farmaci che sono forti induttori dell'enzima CYP3A4 inclusi anticonvulsivanti (ad es.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di reazioni allergiche di grado ≥ 3 attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AR-67 (es. camptotecine come irinotecan, topotecan o altri di questa classe di farmaci).
• Pazienti con precedente reazione anafilattica all'iniezione di > Grado 3 al paclitaxel o a qualsiasi altro prodotto formulato con Cremophor.
• Le donne incinte sono escluse da questo studio perché AR-67 è una camptotecina con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AR-67, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AR-67.
• I sintomi associati all'HIV possono precludere una valutazione accurata della tossicità o della risposta al trattamento e poiché l'endpoint primario di questo studio di fase I è la tossicità, i pazienti con malattia da HIV non saranno idonei alla partecipazione. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AR-67. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo e non sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• I soggetti con leucemia o tumori cerebrali primari sono esclusi da questo studio.
• I soggetti non possono ricevere nessuno dei seguenti farmaci due settimane prima, durante o due settimane dopo l'inizio dell'AR-67: aprepitant, atazanavir, vaccino contro il bacillo di Calmette e Guerin, carbamazepina, citalopram, ketoconazolo, intraconazolo, vaccino contro il virus del morbillo, virus della parotite vaccino, fenobarbital, fenitoina, vaccino contro il poliovirus, rifabutina, rifampicina, vaccino contro il rotavirus, vaccino contro il virus della rosolia, vaccino contro il vaiolo, erba di San Giovanni, vaccino contro il tifo, vaccino contro il virus della varicella o vaccino contro la febbre gialla.