Studie mesylátu PWT33597 u subjektů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Patologicky potvrzený pokročilý solidní nádor nebo maligní lymfom, pro který standardní terapie prokazatelně přináší klinický přínos, neexistuje nebo již není účinná.
3. Stav výkonnosti Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) ≤1
4. Hodnotitelné onemocnění, buď měřitelné fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1), nebo podle kritérií revidovaných kritérií odpovědi Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro maligní lymfom, nebo pomocí informativních nádorových markerů ).

5. Laboratorní hodnoty při screeningu:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500 /mm3;
   • Krevní destičky ≥100 000/mm3;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN;
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; a
   • Negativní sérový beta-hCG test u žen ve fertilním věku (definováno jako ženy ve věku ≤ 50 let nebo amenorea v anamnéze po dobu ≤ 12 měsíců před vstupem do studie).

6. Pacienti s primárním karcinomem jater nebo jaterními metastázami jsou způsobilí k zařazení, pokud jsou při screeningu splněna následující kritéria:

   • Celkový bilirubin není vyšší než ULN;
   • AST a ALT jsou každá ≤5 × ULN;
   • Závažná jaterní dysfunkce (Child-Pugh třída B nebo C) není přítomna; a
   • Pacienti s anamnézou krvácení z jícnu mají varixy, které byly sklerotizovány nebo pruhovány a během předchozích 6 měsíců se nevyskytly žádné krvácivé epizody.
7. Pokud jsou v anamnéze mozkové metastázy léčené radioterapií, radioterapie musí proběhnout alespoň 6 týdnů před zařazením do studie a metastatické onemocnění musí být od dokončení stabilní.
8. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a splnit požadavky studie.

9. Kromě toho musí subjekty zařazené do fáze potvrzení dávky splňovat následující kritéria:

   • Pro subjekty se solidními nádory, měřitelným onemocněním pomocí RECIST v1.1;
   • U subjektů s maligním lymfomem alespoň 1 jasně měřitelná léze a >1,5 cm příčný průměr ve 2 kolmých rozměrech podle kritérií pro revidovaná kritéria reakce Mezinárodní pracovní skupiny pro maligní lymfom;
   • Žádná předchozí léčba zkoumaným inhibitorem PI3K, PI3K/mTOR, AKT nebo mTORC1/mTORC2 (předchozí léčba temsirolimem, everolimem nebo ridaforolimem je povolena);
   • U subjektů s kolorektálním karcinomem důkaz nepřítomnosti mutace v KRAS a BRAF, pokud sponzor neschválí jinak.
   • Tkáňový blok nebo biopsie potvrzení mutace PI3K alfa na genotypizaci nádoru.
   • Nádor dostupný pro biopsii nebo cytologii před a po léčbě (v podskupině alespoň 5 subjektů v každém konkrétním typu nádoru).

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli chemoterapie, imunomodulační léková terapie, antineoplastická hormonální terapie, imunosupresivní terapie, kortikosteroidy > 20 mg/den prednison nebo ekvivalent (pokud nejsou podávány k prevenci reakcí kontrastní látky během radiografických postupů) nebo léčba růstovými faktory (např. erytropoetin) během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
2. Přítomnost akutní nebo chronické toxicity předchozí chemoterapie, s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie, která se nezměnila na ≤ 1. stupeň, jak bylo stanoveno podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v Národním institutu pro rakovinu (CTCAE) v 4.0
3. Příjem více než 5 předchozích režimů cytotoxické chemoterapie, pokud není uděleno předchozí schválení sponzorem.
4. Radioterapie do 4 týdnů před výchozím stavem.
5. Příjem radioterapie do >25 % kostní dřeně.
6. Historie alotransplantace kmenových buněk.
7. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.
8. Předpokládaná délka života <12 týdnů.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
10. Diabetes mellitus vyžadující inzulín nebo přítomnost přetrvávající hladiny glukózy v krvi nalačno > 160 mg/dl.
11. Známý virus lidské imunodeficience nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience.
12. Známá aktivní hepatitida B nebo C nebo jiné aktivní onemocnění jater (jiné než malignita).
13. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (klasifikace 3 nebo 4 New York Heart Association), angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní tepny, tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením podávání studovaného léku.
14. Anamnéza nebo přetrvávající srdeční dysrytmie vyžadující léčbu, fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo přetrvávající prodloužení intervalu QTc (Fridericia) na > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy.
15. Předchozí malignita, s výjimkou nebazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, pokud nebyl nádor léčen s kurativním záměrem více než 2 roky před vstupem do studie.
16. Souběžná léčba nebo předpokládané použití farmaceutických nebo rostlinných látek, které jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 3A4, pokud není schváleno sponzorem.
17. Použití jakýchkoliv zkoumaných látek do 4 týdnů od výchozího stavu.
18. Těhotná nebo kojící samice.
19. Ženy ve fertilním věku, pokud nebudou souhlasit s používáním metod duální antikoncepce, které jsou podle názoru hlavního zkoušejícího účinné a přiměřené pro situaci dané pacientky během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců poté.
20. Muži, kteří jsou v partnerském vztahu se ženou ve fertilním věku, pokud nesouhlasí s používáním účinných, duálních antikoncepčních metod (tj. kondom, s partnerkou orální, injekční nebo bariérovou metodou) během užívání studovaného léku a 3 měsíce poté.
21. Jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, mohou narušovat proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie, nebo mohou zasahovat do interpretace výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobilo, že by pacient nebyl pro vstup do této studie vhodný.