Undersøgelse af PWT33597 mesylat hos forsøgspersoner med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Hanner og kvinder ≥18 år.
2. Patologisk bekræftet fremskreden solid tumor eller malignt lymfom, for hvilken standardbehandling, der har vist sig at give klinisk fordel, ikke eksisterer eller ikke længere er effektiv.
3. Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1
4. Evaluerbar sygdom, enten målbar ved fysisk undersøgelse eller billeddannelse ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1.1), eller efter kriterierne fra International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Malignt Lymfom, eller ved hjælp af informativ(e) tumormarkør(er) ).

5. Laboratorieværdier ved screening:

   • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3;
   • Blodplader ≥100.000/mm3;
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × ULN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN;
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller en målt kreatininclearance ≥60 mL/min; og
   • Negativ serum beta-hCG-test hos kvinder i den fødedygtige alder (defineret som kvinder ≤50 år eller amenoré i anamnesen i ≤12 måneder før studiestart).

6. Patienter med primær levercancer eller levermetastaser er berettiget til at tilmelde sig, forudsat at følgende kriterier er opfyldt ved screeningen:

   • Total bilirubin er ikke højere end ULN;
   • AST og ALT er hver ≤5 × ULN;
   • Alvorlig leverdysfunktion (Child-Pugh klasse B eller C) er ikke til stede; og
   • Patienter med en anamnese med esophageal blødning har varicer, der er blevet scleroserede eller båndede, og der er ikke forekommet blødningsepisoder i løbet af de foregående 6 måneder.
7. Hvis der er en historie med hjernemetastaser behandlet med strålebehandling, skal strålebehandlingen have fundet sted mindst 6 uger før indskrivningen, og den metastatiske sygdom skal have været stabil siden afslutningen.
8. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde kravene til undersøgelsen.

9. Derudover skal forsøgspersoner, der er tilmeldt dosisbekræftelsesfasen, opfylde følgende kriterier:

   • For forsøgspersoner med solide tumorer, målbar sygdom, ved hjælp af RECIST v1.1;
   • For forsøgspersoner med malignt lymfom, mindst 1 læsion klart målbar og >1,5 cm tværgående diameter i 2 vinkelrette dimensioner, i henhold til kriterierne for International Working Group Revised Response Criteria for Malignt Lymfom;
   • Ingen forudgående behandling med en PI3K-, PI3K/mTOR-, AKT- eller mTORC1/mTORC2-hæmmer (forudgående behandling med temsirolimus, everolimus eller ridaforolimus er tilladt);
   • For forsøgspersoner med kolorektal cancer, tegn på manglende mutation i KRAS og BRAF, medmindre andet er godkendt af sponsor.
   • Vævsblokering eller biopsibekræftelse af PI3K alfa-mutation på tumorgenotypebestemmelse.
   • Tumor tilgængelig for før- og efterbehandlingsbiopsi eller cytologi (i en undergruppe af mindst 5 forsøgspersoner i hver specifik tumortype).

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kemoterapi, immunmodulerende lægemiddelterapi, anti-neoplastisk hormonbehandling, immunsuppressiv terapi, kortikosteroider > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende (medmindre det administreres for at forhindre kontraststofreaktioner under radiografiske procedurer) eller vækstfaktorbehandling (f.eks. erythropoietin) inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
2. Tilstedeværelse af en akut eller kronisk toksicitet af tidligere kemoterapi, med undtagelse af alopeci eller perifer neuropati, som ikke er løst til ≤ grad 1, som bestemt af National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Modtagelse af mere end 5 tidligere regimer med cytotoksisk kemoterapi, medmindre sponsoren har givet forudgående godkendelse.
4. Strålebehandling inden for 4 uger før baseline.
5. Modtagelse af strålebehandling til >25 % af knoglemarven.
6. Historie om stamcelle allotransplantation.
7. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
8. Forventet levetid <12 uger.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
10. Insulinkrævende diabetes mellitus eller tilstedeværelse af vedvarende fastende blodsukker >160 mg/dL.
11. Kendt human immundefekt virus eller erhvervet immundefekt syndrom-relateret sygdom.
12. Kendt aktiv hepatitis B eller C eller anden aktiv leversygdom (bortset fra malignitet).
13. Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association Klassifikation 3 eller 4), angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
14. Anamnese med eller igangværende hjerterytmeforstyrrelser, der kræver behandling, atrieflimren af ​​enhver grad eller vedvarende forlængelse af QTc (Fridericia)-intervallet til > 450 msek for mænd eller > 470 msek for kvinder.
15. Tidligere malignitet, bortset fra ikke-basalcellekarcinom i hud eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen, medmindre tumoren blev behandlet med helbredende hensigt mere end 2 år før studiestart.
16. Samtidig behandling med eller forventet brug af farmaceutiske eller plantelægemidler, som er potente hæmmere eller inducere af cytokrom P450 3A4 enzymer, medmindre sponsoren har godkendt det.
17. Brug af eventuelle forsøgsmidler inden for 4 uger efter baseline.
18. Drægtig eller ammende kvinde.
19. Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de indvilliger i at bruge dobbelte præventionsmetoder, som efter hovedforskerens opfattelse er effektive og tilstrækkelige til den pågældende patients forhold, mens de er på studielægemidlet og i 3 måneder derefter.
20. Mænd, der indgår partnerskab med en kvinde i den fødedygtige alder, medmindre de accepterer at bruge effektive, dobbelte præventionsmetoder (dvs. et kondom, med en kvindelig partner, der bruger oral, injicerbar eller barrieremetode), mens de er på studiemedicin og i 3 måneder derefter.
21. Enhver alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af kravene i undersøgelsen, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og ville efter investigators mening gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.