Studie van PWT33597-mesylaat bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar.
2. Pathologisch bevestigde gevorderde solide tumor of maligne lymfoom waarvoor standaardtherapie bewezen klinisch voordeel biedt, bestaat niet of is niet langer effectief.
3. Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤1
4. Evalueerbare ziekte, hetzij meetbaar bij lichamelijk onderzoek of beeldvorming door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), of door de criteria van de International Working Group (IWG) Revised Response Criteria for Maligne Lymphoma, of door informatieve tumormarker(s) ).

5. Laboratoriumwaarden bij screening:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500 /mm3;
   • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3;
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × de ULN;
   • ALAT (SGPT) ≤2,5 × de ULN;
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL of een gemeten creatinineklaring ≥60 ml/min; En
   • Negatieve serum bèta-hCG-test bij vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwen ≤ 50 jaar of een voorgeschiedenis van amenorroe gedurende ≤ 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).

6. Patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen komen in aanmerking voor inschrijving, op voorwaarde dat bij de screening aan de volgende criteria wordt voldaan:

   • Totaal bilirubine is niet hoger dan de ULN;
   • AST en ALT zijn elk ≤5 × de ULN;
   • Ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh-klasse B of C) is niet aanwezig; En
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van slokdarmbloeding hebben gescleroseerde of gestreepte varices en er hebben zich in de voorgaande 6 maanden geen bloedingen voorgedaan.
7. Als er een voorgeschiedenis is van met bestraling behandelde hersenmetastasen, moet de bestraling minimaal 6 weken voorafgaand aan inschrijving hebben plaatsgevonden en moet de gemetastaseerde ziekte stabiel zijn sinds afronding.
8. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek.

9. Bovendien moeten proefpersonen die deelnemen aan de dosisbevestigingsfase aan de volgende criteria voldoen:

   • Voor proefpersonen met solide tumoren, meetbare ziekte, met behulp van RECIST v1.1;
   • Voor proefpersonen met maligne lymfoom, ten minste 1 duidelijk meetbare laesie en >1,5 cm transversale diameter in 2 loodrechte dimensies, volgens de criteria voor herziene responscriteria van de International Working Group for Maligne Lymphoma;
   • Geen eerdere behandeling met een experimentele PI3K-, PI3K/mTOR-, AKT- of mTORC1/mTORC2-remmer (eerdere behandeling met temsirolimus, everolimus of ridaforolimus is toegestaan);
   • Voor proefpersonen met colorectale kanker, bewijs van gebrek aan mutatie in KRAS en BRAF, tenzij anders goedgekeurd door de sponsor.
   • Weefselblokkade of biopsiebevestiging van PI3K-alfamutatie op tumorgenotypering.
   • Tumor toegankelijk voor biopsie of cytologie vóór en na de behandeling (in een subgroep van ten minste 5 proefpersonen in elk specifiek tumortype).

Uitsluitingscriteria:

1. Elke chemotherapie, immunomodulerende medicamenteuze therapie, antineoplastische hormonale therapie, immunosuppressieve therapie, corticosteroïden > 20 mg/dag prednison of equivalent (tenzij toegediend om contraststofreacties tijdens radiografische procedures te voorkomen), of groeifactorbehandeling (bijv. Erytropoëtine) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Aanwezigheid van een acute of chronische toxiciteit van eerdere chemotherapie, met uitzondering van alopecia of perifere neuropathie, die niet is verdwenen tot ≤ graad 1, zoals bepaald door de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Ontvangst van meer dan 5 eerdere regimes van cytotoxische chemotherapie, tenzij voorafgaande toestemming is verleend door de sponsor.
4. Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan baseline.
5. Ontvangst van radiotherapie tot >25 % van het beenmerg.
6. Geschiedenis van allotransplantatie van stamcellen.
7. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Levensverwachting <12 weken.
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
10. Insuline-vereisende diabetes mellitus, of aanwezigheid van aanhoudende nuchtere bloedglucose >160 mg/dL.
11. Bekend humaan immunodeficiëntievirus of verworven immunodeficiëntiesyndroom-gerelateerde ziekte.
12. Bekende actieve hepatitis B of C of andere actieve leverziekte (anders dan maligniteit).
13. Ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie 3 of 4), angina pectoris, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, coronaire/perifere bypassoperatie, voorbijgaande ischemische aanval of longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Voorgeschiedenis van of aanhoudende hartritmestoornissen die behandeling vereisen, atriumfibrilleren van welke graad dan ook, of aanhoudende verlenging van het QTc-interval (Fridericia) tot > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen.
15. Eerdere maligniteit, behalve voor niet-basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoom-in-situ van de baarmoederhals, tenzij de tumor meer dan 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek curatief is behandeld.
16. Gelijktijdige behandeling met, of verwacht gebruik van, farmaceutische of plantaardige middelen die krachtige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 3A4-enzymen, tenzij goedgekeurd door de sponsor.
17. Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na baseline.
18. Zwangere of zogende vrouw.
19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze ermee instemmen dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, effectief en adequaat zijn voor de omstandigheden van die patiënt tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden daarna.
20. Mannen die samenwerken met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, tenzij ze overeenkomen om effectieve, dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken (dwz een condoom, met een vrouwelijke partner die een orale, injecteerbare of barrièremethode gebruikt) terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende 3 maanden daarna.
21. Elke ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, kan het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van de vereisten van de studie verstoren, of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.