Estudo do Mesilato PWT33597 em Indivíduos com Malignidades Avançadas

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade.
2. Tumor sólido avançado patologicamente confirmado ou linfoma maligno para o qual a terapia padrão comprovada para fornecer benefício clínico não existe ou não é mais eficaz.
3. Status de desempenho do Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de ≤1
4. Doença avaliável, mensurável em exame físico ou imagem por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), ou pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) Critérios de Resposta Revisados ​​para Linfoma Maligno, ou por marcador(es) tumoral(is) informativo(s) ).

5. Valores laboratoriais na triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500 /mm3;
   • Plaquetas ≥100.000/mm3;
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN);
   • AST (SGOT) ≤2,5 × o LSN;
   • ALT (SGPT) ≤2,5 × o LSN;
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL ou depuração de creatinina medida ≥60 mL/min; e
   • Teste de beta-hCG sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres ≤50 anos de idade ou história de amenorréia por ≤12 meses antes da entrada no estudo).

6. Pacientes com câncer hepático primário ou metástase hepática são elegíveis para inscrição, desde que, na triagem, os seguintes critérios sejam atendidos:

   • A bilirrubina total não é superior ao LSN;
   • AST e ALT são cada ≤5 × o LSN;
   • Disfunção hepática grave (Child-Pugh Classe B ou C) não está presente; e
   • Pacientes com história de sangramento esofágico têm varizes que foram esclerosadas ou em bandas e nenhum episódio de sangramento ocorreu durante os 6 meses anteriores.
7. Se houver histórico de metástases cerebrais tratadas com radioterapia, a radioterapia deve ter ocorrido pelo menos 6 semanas antes da inscrição e a doença metastática deve estar estável desde a conclusão.
8. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir os requisitos do estudo.

9. Além disso, os indivíduos inscritos na Fase de Confirmação de Dose devem atender aos seguintes critérios:

   • Para indivíduos com tumores sólidos, doença mensurável, usando RECIST v1.1;
   • Para indivíduos com linfoma maligno, pelo menos 1 lesão claramente mensurável e >1,5 cm de diâmetro transversal em 2 dimensões perpendiculares, de acordo com os critérios do International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma;
   • Nenhum tratamento anterior com um inibidor experimental de PI3K, PI3K/mTOR, AKT ou mTORC1/mTORC2 (é permitido o tratamento prévio com temsirolimus, everolimus ou ridaforolimus);
   • Para indivíduos com câncer colorretal, evidência de ausência de mutação em KRAS e BRAF, a menos que aprovado de outra forma pelo patrocinador.
   • Bloqueio de tecidos ou confirmação por biópsia da mutação alfa de PI3K na genotipagem do tumor.
   • Tumor acessível para biópsia ou citologia pré e pós-tratamento (em um subconjunto de pelo menos 5 indivíduos em cada tipo de tumor específico).

Critério de exclusão:

1. Qualquer quimioterapia, terapia medicamentosa imunomoduladora, terapia hormonal antineoplásica, terapia imunossupressora, corticosteroides > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente (a menos que administrado para prevenir reações de material de contraste durante procedimentos radiográficos) ou tratamento com fator de crescimento (por exemplo, eritropoetina) em 14 dias antes do início do medicamento do estudo.
2. Presença de toxicidade aguda ou crônica de quimioterapia anterior, com exceção de alopecia ou neuropatia periférica, que não foi resolvida para ≤ Grau 1, conforme determinado pelo National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0
3. Recebimento de mais de 5 regimes anteriores de quimioterapia citotóxica, a menos que a aprovação prévia seja concedida pelo patrocinador.
4. Radioterapia dentro de 4 semanas antes da linha de base.
5. Recebimento de radioterapia para >25% da medula óssea.
6. História do alotransplante de células-tronco.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do início do medicamento do estudo.
8. Expectativa de vida <12 semanas.
9. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
10. Diabetes melito insulino-dependente ou presença de glicemia de jejum persistente >160 mg/dL.
11. Vírus da imunodeficiência humana conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
12. Hepatite B ou C ativa conhecida ou outra doença hepática ativa (exceto malignidade).
13. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association), angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo.
14. Histórico ou arritmias cardíacas contínuas que requerem tratamento, fibrilação atrial de qualquer grau ou prolongamento persistente do intervalo QTc (Fridericia) para > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres.
15. Malignidade anterior, exceto carcinoma não basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino, a menos que o tumor tenha sido tratado com intenção curativa mais de 2 anos antes da entrada no estudo.
16. Tratamento concomitante ou uso antecipado de agentes farmacêuticos ou fitoterápicos que sejam potentes inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 3A4, a menos que aprovado pelo patrocinador.
17. Uso de qualquer agente experimental dentro de 4 semanas da linha de base.
18. Fêmea grávida ou lactante.
19. Mulheres com potencial para engravidar, a menos que concordem em usar métodos anticoncepcionais duplos que, na opinião do Investigador Principal, sejam eficazes e adequados para as circunstâncias da paciente durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 3 meses depois.
20. Homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos duplos eficazes (ou seja, um preservativo, com parceira usando método oral, injetável ou de barreira) durante o uso do medicamento do estudo e por 3 meses depois.
21. Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, pode interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para participar deste estudo.