Tato studie bude zkoumat bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetický profil opakovaných perorálních dávek GSK2140944 u zdravých dospělých subjektů

Kritéria pro zařazení:

• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin <=1,5x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. - Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející a GlaxSmithKline (GSK) Medical Monitor dohodnou, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude ovlivňovat studijní postupy.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 60 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodnost definovanou jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey. K potvrzení postmenopauzálního stavu je potvrzující vzorek krve pro simultánní folikuly stimulující hormon (FSH) >40 MlU/ml a estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L). Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních metod. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léku až do poslední následné návštěvy.
• Tělesná hmotnost >=50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 až 31 kg/m2 (včetně).
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pozitivní výsledek před zahájením studie na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C do 3 měsíců od screeningu nebo pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest.
• Jakékoli klinicky významné stavy centrálního nervového systému (např. záchvaty), srdeční, plicní, metabolické, ledvinové, jaterní nebo gastrointestinální stavy nebo anamnéza takových stavů, které podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt jako účastník nepřijatelnému riziku. test nebo mohou interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Screening nebo analýza moči v den 2 pozitivní na bílkoviny nebo glukózu (větší než „stopové“ nálezy bílkovin nebo glukózy).
• Hodnota sérového kreatininu mezi screeningem a návštěvou dne -2, která je zvýšená o více než 0,2 mg/dl (nebo 15,25 umol/l), se změní.
• Anamnéza fotosenzitivity na chinolony a ruptura šlachy.
• Neochota zavázat se vyhnout se nadměrnému vystavení slunečnímu záření, které by způsobilo spálení od první dávky až po následnou návštěvu včetně.
• Pozitivní test moči na návykové látky nebo alkohol (nebo dechový test na alkohol) při screeningu nebo v den -2.
• Anamnéza zneužívání drog do 6 měsíců od studie
• Anamnéza kouření nebo užívání produktů obsahujících nikotin do 3 měsíců od screeningu nebo pozitivní kotinin v moči svědčící o kouření při screeningu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilátu.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a dostal lék nebo novou chemickou entitu během 30 dnů nebo 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku jakéhokoli léku (podle toho, co je delší) před první dávkou současného studovat léky.
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, nebo užívání třezalky tečkované během 14 dnů před první dávka studovaného léku. Výjimečně může dobrovolník užívat paracetamol nebo acetaminofen (<=2 gramy/den) až 48 hodin před první dávkou studovaného léku. Zkoušející a studijní tým GSK však mohou přezkoumat medikaci případ od případu a určit, zda by její použití neohrozilo bezpečnost subjektu nebo narušilo postupy studie nebo interpretaci dat.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie (pokud jednotka klinického výzkumu používá heparin k udržení průchodnosti intravenózní kanyly).
• Darování krve přesahující 500 ml během 12 týdnů před podáním dávky.
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitů nebo ovocných šťáv obsahujících takové produkty od 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Screeningové EKG: Srdeční frekvence <40 a >100 tepů za minutu u mužů a <50 a >100 tepů za minutu u žen. PR interval <120 a >220 ms, trvání QRS <70 a >100 ms, interval QTcB nebo QTcF >450 ms. Důkaz předchozího infarktu myokardu (nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací); jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, atrioventrikulární (AV) blok [2. stupeň nebo vyšší], syndrom Wolf Parkinson White [WPW]), sinusové pauzy > 3 sekundy, neudržovaná nebo trvalá komora tachykardie (>=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery) nebo jakákoli významná arytmie, která podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru GSK naruší bezpečnost jednotlivého subjektu.
• Screeningové monitorování holteru ukazuje jedno nebo více z následujících: jakákoliv symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol); trvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace nebo flutter síní, supraventrikulární tachykardie (SVT) [>10 po sobě jdoucích tepů]); sinusová tachykardie (nebo SVT) >150 bpm; nepřetrvávající nebo setrvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >=3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické údery); jakákoliv abnormalita vedení (včetně, ale ne specifických pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blok [2. stupeň nebo vyšší u bdělého subjektu], WPW syndrom, jiné preexcitační syndromy); symptomatická sinusová pauza nebo sinusová pauza > 3 sekundy – pokud se pacient nenamáhá, nezvrací nebo nemá jiný typ hypervagální odpovědi; 300 nebo více supraventrikulárních ektopických úderů za 24 hodin; 250 nebo více komorových ektopických tepů za 24 hodin; Ischemie, diagnostikovaná sekvencí změn na EKG, které zahrnují plochou nebo dolů se svažující depresi ST-segmentu > 0,1 mV, s postupným nástupem a offsetem, který trvá minimálně 1 minutu. Každá epizoda ischemie musí být oddělena minimální dobou trvání alespoň 1 minuta, během níž se úsek ST vrátí zpět na výchozí hodnotu (pravidlo 1x1x1).
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Počet neutrofilů <2000 buněk na mikrolitr (pro stanovení vhodnosti je povoleno jediné opakování).