In dieser Studie werden die Sicherheit, Verträglichkeit und das pharmakokinetische Profil wiederholter oraler Gaben von GSK2140944 bei gesunden erwachsenen Probanden untersucht

Einschlusskriterien:

• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin <=1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Gesund, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. - Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer und der medizinische Monitor von GlaxSmithKline (GSK) übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und keine Beeinträchtigungen darstellt die Studienabläufe.
• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie folgendes hat: Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. Um den postmenopausalen Status zu bestätigen, ist eine Blutprobe für gleichzeitiges follikelstimulierendes Hormon (FSH) >40 MlU/ml und Östradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bestätigend. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung der Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontrollbesuch eingehalten werden.
• Körpergewicht >=50 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19 bis 31 kg/m2 (einschließlich).
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder ein positiver Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien.
• Alle klinisch bedeutsamen Erkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Krampfanfälle), Herz-, Lungen-, Stoffwechsel-, Nieren-, Leber- oder Magen-Darm-Erkrankungen oder Vorgeschichte solcher Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt als Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen könnten kann die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Ein Screening oder eine Urinanalyse am Tag 2, die positiv auf Protein oder Glukose ist (mehr als „Spuren“-Befunde von Protein oder Glukose).
• Ein Serumkreatininwert zwischen Screening und Tag-2-Besuch, der um mehr als 0,2 mg/dL (oder 15,25 umol/L) erhöht ist, verändert sich.
• Lichtempfindlichkeit gegenüber Chinolonen und Sehnenruptur in der Vorgeschichte.
• Unwilligkeit, sich zu verpflichten, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden, die von der ersten Dosis bis einschließlich zum Nachuntersuchungstermin zu einer Sonnenbrandreaktion führen würde.
• Ein positiver Urintest auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch (oder Alkohol-Atemtest) beim Screening oder am Tag -2.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach der Studie
• Vorgeschichte des Rauchens oder Konsums nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder ein positiver Cotinin-Wert im Urin, der auf Rauchen beim Screening hinweist.
• Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken bei Männern oder >7 Getränken bei Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten aktuellen Dosis ein Arzneimittel oder eine neue chemische Substanz erhalten Studienmedikation.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder Einnahme von Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen davor die erste Dosis der Studienmedikation. Ausnahmsweise darf der Freiwillige bis zu 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation Paracetamol oder Paracetamol (<=2 Gramm/Tag) einnehmen. Allerdings können der Prüfer und das GSK-Studienteam die Medikation von Fall zu Fall prüfen, um festzustellen, ob ihre Verwendung die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienabläufe oder die Dateninterpretation beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des GSK Medical Monitor eine Kontraindikation für die Teilnahme darstellen.
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie (wenn die klinische Forschungseinheit Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit intravenöser Kanülen aufrechtzuerhalten).
• Blutspende von mehr als 500 ml innerhalb von 12 Wochen vor der Dosierung.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft, Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften, die solche Produkte enthalten, ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Screening-EKG: Herzfrequenz <40 und >100 Schläge pro Minute bei Männern und <50 und >100 Schläge pro Minute bei Frauen. PR-Intervall <120 und >220 ms, QRS-Dauer <70 und >100 ms, QTcB- oder QTcF-Intervall >450 ms. Hinweise auf einen früheren Myokardinfarkt (ohne ST-Streckenveränderungen im Zusammenhang mit der Repolarisation); jede Erregungsleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, Links- oder Rechts-Komplettschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block [2. Grades oder höher], Wolf-Parkinson-White-Syndrom [WPW]), Sinuspausen >3 Sekunden, nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (>=3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge) oder jede signifikante Arrhythmie, die nach Ansicht des Hauptermittlers und des medizinischen GSK-Monitors die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigen wird.
• Die Langzeit-Holter-Überwachung zeigt eines oder mehrere der folgenden Symptome: symptomatische Arrhythmien (mit Ausnahme isolierter Extrasystolen); anhaltende Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder -flattern, supraventrikuläre Tachykardie (SVT) [>10 aufeinanderfolgende Schläge]); Sinustachykardie (oder SVT) >150 Schläge pro Minute; nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als >=3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge); jegliche Reizleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, Links- oder Rechts-Komplettschenkelblock, AV-Block [2. Grades oder höher bei einer wachen Person], WPW-Syndrom, andere Präexzitationssyndrome); symptomatische Sinuspause oder Sinuspause > 3 Sekunden – es sei denn, der Patient ist angespannt, erbricht oder zeigt eine andere Art von hypervagaler Reaktion; 300 oder mehr supraventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden; 250 oder mehr ventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden; Ischämie, diagnostiziert durch eine Folge von EKG-Veränderungen, die eine flache oder abfallende ST-Segment-Senkung > 0,1 mV mit einem allmählichen Beginn und Abklingen umfassen, die mindestens 1 Minute anhält. Zwischen jeder Ischämie-Episode muss eine Mindestdauer von mindestens 1 Minute liegen, während der die ST-Strecke zur Grundlinie zurückkehrt (1x1x1-Regel).
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
• Neutrophilenzahl <2000 Zellen pro Mikroliter (eine einzige Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig).