Studie fáze II MLN8237 u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní a neuroendokrinní rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Metastatický karcinom prostaty a alespoň jeden z následujících stavů:

  • Histologická diagnostika malobuněčného nebo neuroendokrinního karcinomu prostaty
  • Histologická diagnostika adenokarcinomu prostaty plus > 50% imunohistochemické barvení na neuroendokrinní markery (chromogranin, synaptofyzin nebo neuronově specifická enoláza)
  • Vývoj jaterních metastáz v nepřítomnosti progrese PSA, jak je definováno pomocí PCWG2
• Hladina sérového chromograninu A >5 x horní hranice normálu a/nebo sérová neuron specifická enoláza (NSE) > 2x horní hranice normálu
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1 s modifikacemi PCWG2
• U pacientů s čistým malobuněčným neuroendokrinním karcinomem v histologii se nevyžaduje, aby předtím podstoupili androgenní deprivační terapii (ADT) nebo kastrovali hladiny testosteronu, ale jejich stav testosteronu by měl být zachován po dobu trvání studie. Ostatní pacienti musí podstoupit chirurgickou nebo probíhající chemickou kastraci s výchozí hladinou testosteronu <50 ng/dl.
• Pacienti schopní zplodit děti musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a měli by pokračovat v užívání po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Subjekty musí být schopny užívat perorální léky a udržovat hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání MLN8237.
• ANC > 1500/mm³, krevní destičky > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných směrnic ASCO.
• Celkový bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) a SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5X ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy za předpokladu, že bilirubin je normální.
• Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN. Pokud je kreatinin >1,5 x ULN, vypočítaná nebo naměřená clearance kreatininu musí být ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault).
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Radiační terapie na 25 % kostní dřeně během 2 týdnů po první dávce
• Zbytková toxicita > 2. stupně z předchozí léčby musí vymizet s výjimkou těch, které jsou výslovně popsány jinde ve vstupních kritériích
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.
• Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy, H2 antagonisty nebo pankreatických enzymů. Přerušované užívání antacid nebo antagonistů H2 je povoleno (viz bod 5.5)
• Závažná nebo nekontrolovaná systémová infekce
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Pacient dostal další hodnocené léky 14 dní před zařazením
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
• V současné době aktivní jiná malignita s výjimkou kontrolované nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti jsou považováni za NEMAJÍCÍ „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili jakoukoli nezbytnou terapii a jejich lékař je považuje za pacienty s méně než 30% rizikem relapsu.
• Léčba antiepileptiky indukujícími enzymy fenytoinem, karbamazepinem nebo fenobarbitalem nebo rifampinem, rifabutinem, rifapentinem nebo třezalkou tečkovanou během 14 dnů před první dávkou MLN8237 a během studie
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Při absenci klinických nálezů nebo podezření není testování vyžadováno.