Eine Phase-II-Studie mit MLN8237 bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem und neuroendokrinem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Metastasierendes Prostatakarzinom und mindestens eines der folgenden:

  • Histologische Diagnose von kleinzelligem oder neuroendokrinem Prostatakrebs
  • Histologische Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms plus > 50 % immunhistochemische Färbung für neuroendokrine Marker (Chromogranin, Synaptophysin oder neuronenspezifische Enolase)
  • Entwicklung von Lebermetastasen ohne PSA-Progression gemäß PCWG2
• Serum-Chromogranin-A-Spiegel > 5 x Obergrenze des Normalwerts und/oder Neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum > 2 x Obergrenze des Normalwerts
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1 mit PCWG2-Modifikationen
• Patienten mit reinem kleinzelligem neuroendokrinem Karzinom in der Histologie müssen keine vorherige Androgenentzugstherapie (ADT) oder kastrierte Testosteronspiegel erhalten haben, aber ihr Testosteronstatus sollte für die Dauer der Studie aufrechterhalten werden. Andere Patienten müssen sich einer chirurgischen oder fortlaufenden chemischen Kastration unterziehen, mit einem Testosteron-Ausgangswert von <50 ng/dL.
• Patientinnen, die Kinder zeugen können, müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der Studie zustimmen und sollten die Anwendung für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen
• Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von MLN8237 zu fasten.
• ANC > 1500/mm³, Blutplättchen > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Die Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne die Notwendigkeit einer myeloischen Wachstumsfaktor- oder Thrombozytentransfusionsunterstützung erhalten werden, jedoch ist Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten ASCO-Richtlinien erlaubt.
• Gesamtbilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) und SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST und/oder ALT können bis zu 5x ULN betragen, wenn bei bekannten Lebermetastasen das Bilirubin normal ist.
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/Minute betragen (Cockcroft-Gault).
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie auf 25 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis
• Resttoxizität > Grad 2 aus der vorherigen Behandlung muss abgeklungen sein, mit Ausnahme derjenigen, die ausdrücklich an anderer Stelle in den Einreisekriterien beschrieben sind
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
• Erfordernis der ständigen Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen. Die intermittierende Anwendung von Antazida oder H2-Antagonisten ist erlaubt (siehe Abschnitt 5.5).
• Schwere oder unkontrollierte systemische Infektion
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden.
• Der Patient hat 14 Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
• Derzeit aktiver anderer bösartiger Tumor mit Ausnahme von kontrolliertem Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten gelten als KEINE "derzeit aktive" Malignität, wenn sie alle erforderlichen Therapien abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall einschätzt.
• Behandlung mit den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN8237 und während der Studie
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist kein Test erforderlich.