Pilotní studie trientinu s vemurafenibem pro léčbu BRAF mutovaného metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení

1. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas.
2. Stav výkonu ECOG ≤ 1
3. Histologická diagnóza neresekabilního melanomu stadia IIIC nebo stadia IV, který je pozitivní na mutaci BRAF V600
4. Stabilní, léčené mozkové metastázy jsou povoleny. Stabilní mozkové metastázy jsou definovány jako stabilní na MRI 4 týdny po dokončení ozařování a v současnosti asymptomatické, které již nevyžadují kortikosteroidy po dobu 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
5. Kožní nádorová ložiska, která jsou podle názoru výzkumníka vhodná pro sekvenční biopsie pro korelativní analýzy. Kromě toho musí mít všichni pacienti měřitelné onemocnění (tj. přítomní s alespoň jednou měřitelnou lézí na RECIST, verze 1.1).
6. Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

7. Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Krevní destičky ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; lze podat transfuzi)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz, ≤ 5krát u jaterních metastáz
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)

8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

   • Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
   • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.

Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.

WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin.

Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí léčba metastatickým melanomem inhibitorem BRAF nebo MEK (léčba v adjuvantní léčbě je povolena)
2. Jakákoli jiná forma zhoubného nádoru, která je bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo DCIS. Pacienti s předchozími malignitami, které nejsou považovány za aktivní problém, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího, bez ohledu na časový rámec.

3. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše v části 4.1, které:

   1. nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 26 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
   2. mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
   3. jste těhotná nebo kojíte.
4. Protinádorová léčba do 28 dnů před zahájením léčby
5. Jakékoli vážné nebo nestabilní preexistující zdravotní stavy, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
6. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena).

7. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

   1. QTc interval ≥ 500 ms při screeningu
   2. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před randomizací jsou způsobilé.
   3. Anamnéza (do 6 měsíců před randomizací) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika
   4. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA)
   5. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 100 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
   6. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory;

8. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR), včetně:

   A. Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)

9. Kojící ženy
10. Známá diagnóza Wilsonovy choroby.
11. Pacienti s klinickými příznaky odpovídajícími aktivní gastritidě.
12. Pacienti se stavem, který by podle názoru výzkumníka interferoval s absorpcí perorální medikace, budou ze studie vyloučeni.
13. Pacienti vyžadující suplementaci železa budou vyloučeni.