En pilotundersøgelse af Trientine med Vemurafenib til behandling af BRAF muteret metastatisk melanom

Inklusionskriterier

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
3. Histologisk diagnose af inoperabelt stadium IIIC eller stadium IV melanom, der er BRAF V600 mutationspositiv
4. Stabile, behandlede hjernemetastaser er tilladt. Stabile hjernemetastaser er defineret som stabile på MRI 4 uger efter afslutningen af ​​strålingen og i øjeblikket asymptomatiske, som ikke længere kræver kortikosteroider i 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
5. Kutane tumoraflejringer, der efter investigatorens mening er modtagelige for sekventielle biopsier til korrelative analyser. Ud over disse skal alle patienter have målbar sygdom (dvs. til stede med mindst én målbar læsion pr. RECIST, version 1.1).
6. I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

7. Påkrævede værdier for indledende laboratorietests:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Blodplader ≥ 75 x 103/uL
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN for patienter uden levermetastaser, ≤ 5 gange for levermetastaser
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)

8. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

   • Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
   • For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 35 mIU/ml.

Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.

WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 72 timer.

Mænd med fædrepotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen [og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsprodukt] på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.

Eksklusionskriterier

1. Forudgående behandling med en BRAF- eller MEK-hæmmer for metastatisk melanom (behandling i adjuverende omgivelser er tilladt)
2. Enhver anden malignitetsform, som patienten har været sygdomsfri i mindre end 2 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller DCIS. Patienter med tidligere maligniteter, der ikke anses for at være et aktivt problem, kan indskrives efter investigatorens skøn, uanset tidsramme.

3. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret ovenfor i afsnit 4.1, som:

   1. er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 26 uger efter ophør med forsøgslægemidlet, eller
   2. have en positiv graviditetstest ved baseline, eller
   3. er gravid eller ammer.
4. Anti-cancerbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
5. Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
6. Kendt historie med Human Immundefekt Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) eller Hepatitis C Virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV og HCV infektion, som vil være tilladt).

7. En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   1. Et QTc-interval ≥ 500 ms ved screening
   2. En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Undtagelse: Individer med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før randomisering er kvalificerede.
   3. En historie (inden for 6 måneder før randomisering) af akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik
   4. En historie eller bevis på nuværende ≥Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer
   5. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
   6. Patienter med intracardiale defibrillatorer eller permanente pacemakere;

8. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder:

   en. Tilstedeværelse af prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

9. Kvinder, der ammer
10. En kendt diagnose af Wilsons sygdom.
11. Patienter med kliniske symptomer i overensstemmelse med aktiv gastritis.
12. Patienter med en tilstand, som efter investigators mening ville forstyrre absorptionen af ​​oral medicin, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
13. Patienter, der har behov for jerntilskud, vil blive udelukket.