Uno studio pilota su trientina con vemurafenib per il trattamento del melanoma metastatico con mutazione BRAF

Criterio di inclusione

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
2. Performance status ECOG ≤ 1
3. Diagnosi istologica di melanoma in stadio IIIC o stadio IV non resecabile positivo per la mutazione BRAF V600
4. Sono consentite metastasi cerebrali stabili e trattate. Le metastasi cerebrali stabili sono definite come stabili alla risonanza magnetica 4 settimane dopo il completamento della radiazione e attualmente asintomatiche che non richiedono più corticosteroidi per 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
5. Depositi tumorali cutanei che, a parere dello sperimentatore, sono suscettibili di biopsie sequenziali per analisi correlative. Oltre a questi, tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile (ovvero, presentare almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1).
6. In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

7. Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

   • GB ≥ 2000/ul
   • CAN ≥ 1000/uL
   • Piastrine ≥ 75 x 103/uL
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; può essere trasfusa)
   • Creatinina ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN per pazienti senza metastasi epatiche, ≤ 5 volte per metastasi epatiche
   • Bilirubina ≤ 2,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)

8. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

   • Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
   • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.

WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore.

Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

Criteri di esclusione

1. Precedente trattamento con un inibitore BRAF o MEK per il melanoma metastatico (è consentito il trattamento adiuvante)
2. Qualsiasi altra forma maligna per la quale il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato e curato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o DCIS. I pazienti con precedenti tumori maligni che non sono considerati un problema attivo possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore, indipendentemente dal periodo di tempo.

3. Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 4.1, che:

   1. non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 26 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
   2. avere un test di gravidanza positivo al basale, o
   3. è incinta o sta allattando.
4. Terapia anticancro entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
5. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili, disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.
6. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata che sarà consentita).

7. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   1. Un intervallo QTc ≥ 500 ms allo screening
   2. Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Eccezione: sono idonei i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione.
   3. Anamnesi (nei 6 mesi precedenti la randomizzazione) di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico o angina instabile), angioplastica coronarica
   4. Anamnesi o evidenza di attuale insufficienza cardiaca congestizia ≥Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA)
   5. Trattamento ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
   6. Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti;

8. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) tra cui:

   UN. Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o una storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)

9. Donne che allattano
10. Una diagnosi nota della malattia di Wilson.
11. Pazienti con sintomi clinici compatibili con gastrite attiva.
12. I pazienti con una condizione che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con l'assorbimento del farmaco orale saranno esclusi dallo studio.
13. Saranno esclusi i pazienti che necessitano di supplementazione di ferro.