Fáze I, otevřená, 2dílná multicentrická studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti olaparibu v kombinaci s karboplatinou u pacientek s pokročilým HER-2 negativním karcinomem prsu

V části A bude v 6 kohortách zařazeno až 36 hodnotitelných pacientek s pokročilým karcinomem prsu. Celkový počet pacientů bude záviset na počtu eskalací dávky nezbytných k tomu, aby bylo možné učinit rozhodnutí o doporučené dávce, která se má přesunout do části B studie.

Plánované zvyšování dávky bude zahájeno kohortou 1, kde budou pacienti dostávat karboplatinu (AUC5) v den 1 cyklu 1 a začnou s dávkováním tablet olaparibu v dávce 50 mg dvakrát denně (bd) od 4. dne do 19. dne cyklus 1 včetně (celkem 16 dní na cyklus). Pacienti budou dostávat karboplatinu v den 1 každého 3týdenního cyklu v kombinaci s olaparibem po celkem 4 cykly. Za předpokladu, že po vyhodnocení 6 hodnotitelných pacientů v první kohortě nevzniknou žádné obavy týkající se bezpečnosti, mohou být pacienti v následujících kohortách podáváni po schválení komisí pro hodnocení bezpečnosti (SRC). Schéma eskalace dávky může být v průběhu studie upraveno na základě nově vznikajících údajů o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice. Ti pacienti v části A, kteří tolerují kombinaci až do cyklu 4 včetně, mohou zůstat v léčbě, a to buď pokračovat v kombinaci, se samotnou karboplatinou při stejné AUC nebo se samotným olaparibem v dávce 300 mg dvakrát denně, pokud se to domnívá u ošetřujícího zkoušejícího se má za to, že pacient má z léčby klinický prospěch. V těchto případech může pacient zůstat na léčbě až do progrese, nepřijatelné toxicity nebo dokud nejsou splněna jiná kritéria pro vysazení. Po cyklu 4 budou pacienti podstupovat hodnocení v souladu s klinickým protokolem. Jakmile bude maximální tolerovaná dávka (MTD) a/nebo doporučená dávka (RD) definována v části A, začne fáze rozšiřování dávky, část B, která bude zahrnovat až 21 pacientek s HER2 negativním karcinomem prsu, se škodlivým nebo podezření na škodlivou mutaci zárodečné linie BRCA1/2 (gBRCA1/2), kteří jsou považováni za způsobilé pro neoadjuvantní léčbu.

Část B bude zkoumat bezpečnost, snášenlivost a účinnost kombinace olaparibu a karboplatiny z hlediska míry patologické kompletní odpovědi (pCR). Neoadjuvantní systémová terapie se bude skládat z následujících protirakovinných léků v celkem 8 cyklech léčby:

• První 4 cykly (cyklus 1 až cyklus 4: 12 týdnů) budou založeny na kombinaci olaparibu, při definované RD a schématu z části A, s karboplatinou. Očekává se, že cyklus léčby bude 3 týdny.
• Další 4 cykly (cyklus 5 až cyklus 8) budou založeny na kombinaci antracyklinu a cyklofosfamidu (AC). Výběr AC režimu bude na místním vyšetřovateli podle mezinárodních pokynů (National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Evropská společnost pro lékařskou onkologii (ESMO) a St Gallen).

Nádorová odpověď bude hodnocena pečlivým klinickým vyšetřením a také radiologickými vyšetřeními mezi 4. a 5. cyklem a na konci neoadjuvantní části před operací. Kromě toho bude biopsie nádoru provedena během 7 dnů před cyklem 5. den 1, po dokončení kombinované terapie karboplatinou a olaparibem a časnou patologickou odezvou zhodnocenou místním patologem. Operace s kurativním záměrem by měla být provedena po dokončení neoadjuvantní léčby u všech pacientů, 3 až 5 týdnů po 1. dni posledního cyklu neoadjuvantní léčby.

Bylo přijato rozhodnutí zastavit nábor po části A kohorty 2 a nezahájit část B studie. Protokol byl upraven tak, aby definoval, že shromažďování klinických dat se zastaví, jakmile poslední pacient z kohorty 2 části A dokončí 4 cykly nebo všichni pacienti z kohorty 2 části A přeruší před koncem cyklu 4, aby byla umožněna analýza dat a hlášení. Databáze by se v tomto okamžiku uzavřela, ale společnost AstraZeneca se zavazuje poskytovat léčbu ve studii probíhajícím pacientům, kteří podle úsudku zkoušejícího nadále získávají klinický přínos. Pacienti, kteří zůstanou na studijní léčbě po tomto časovém bodě, budou sledováni v souladu s rutinní klinickou praxí definovanou zkoušejícím a nebudou shromažďována žádná klinická data, kromě SAE a vydávání/odpovědnosti za léky.