Palbociklib a endokrinní terapie pro předoperační studii LObulárního karcinomu prsu (PELOPS)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu I. až III. Vyžaduje se minimální velikost nádoru alespoň 1,5 cm stanovená fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením (podle toho, co je větší).
• Pacientky musí mít histologicky potvrzený hormonální receptor pozitivní (ER a/nebo PR), HER2 negativní, invazivní karcinom prsu. Měření ER, PR a HER2 by měla být prováděna v souladu s institucionálními směrnicemi v prostředí schváleném CLIA v USA nebo v certifikovaných laboratořích pro regiony mimo USA. Hraniční hodnoty pro pozitivní/negativní barvení by měly být v souladu s aktuálními směrnicemi ASCO/CAP (Americká společnost klinické onkologie/College of American Pathologists). Centrální potvrzení není vyžadováno pro stavy ER, PR nebo HER.
• Pacienti s nejednoznačnými výsledky in situ hybridizace HER2 podle současných směrnic ASCO/CAP jsou povoleni, pokud lékař určí, že by měli být léčeni jako HER2 negativní.
• Pro fázi okna: Pacienti musí mít histologicky potvrzený invazivní lobulární karcinom nebo invazivní duktální karcinom. Pro zařazení není nutné žádné centrální potvrzení histologického podtypu.
• Pro léčebnou fázi: Vhodné jsou pacienti s jakýmkoli histologickým podtypem.
• Ženy 18 let. Muži nemají nárok.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Požadované laboratorní hodnoty:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • Celkový sérový bilirubin ≤ ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • Aspartátaminotransferáza (AST nebo SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT nebo SGPT) ≤ 2,0 × institucionální ULN
  • Sérový kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami sérového kreatininu nad ústavní ULN
• Postmenopauzální pacientky definované jako žádná spontánní menses ≥ 1 rok (12 měsíců) nebo po bilaterální chirurgické ooforektomii. Premenopauzální pacientky se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou považovány za chemickou menopauzu. Premenopauzální pacientky by měly dostávat pokračující léčbu agonisty LHRH (goserolin nebo leuprolid). Premenopauzální pacientky musí být zařazeny přímo do léčebné fáze studie.
• Pacient musí souhlasit s požadovanými biopsiemi výzkumu na začátku a po dvoutýdenní léčbě endokrinní terapií v počáteční části studie ("fáze okna"); nebo na začátku a po dvou týdnech léčených endokrinní terapií plus nebo minus palbociclib u pacientů zařazených přímo do léčebné fáze studie.
• Pacienti musí být schopni a ochotni spolknout a ponechat si perorální lék bez stavu, který by narušoval střevní absorpci.
• Zobrazování prsů by mělo zahrnovat zobrazení ipsilaterální axily. U subjektů s klinicky negativní axilou bude biopsie sentinelové lymfatické uzliny provedena buď před nebo po předoperační terapii podle uvážení lékařů subjektu. U subjektů s klinicky pozitivní axilou bude provedena aspirace jehlou, jádrová biopsie nebo procedura SLN ke stanovení přítomnosti metastatického onemocnění v lymfatických uzlinách.
• Pacienti s multifokálním nebo multicentrickým onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodl, že pacient by měl být léčen jako ER+ a HER2- negativní.
• Bilaterální karcinomy prsu jsou povoleny, pokud ošetřující lékař rozhodl, že pacientka by měla být léčena jako ER+ a HER2- negativní.
• Těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní u žen považovaných za premenopauzální do 7 dnů od randomizace nebo u žen s amenoreou kratší než 12 měsíců v době randomizace. Těhotenské testování nemusí být prováděno u pacientek, které jsou před randomizací považovány za postmenopauzální, jak je stanoveno místní praxí, nebo které podstoupily oboustrannou ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů.
• Premenopauzální pacientky musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání protokolární léčby a 6 měsíců po poslední léčbě palbociklibem. Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná forma (tj. abstinence, mužská nebo ženská sterilizace) NEBO dvě účinné formy (např. nehormonální IUD a kondom/okluzivní čepice se spermicidní pěnou / gelem / filmem / krémem / čípkem). Hormonální antikoncepční metody nejsou povoleny.
• Pacienti s anamnézou ipsilaterálního nebo kontralaterálního DCIS jsou způsobilí.
• Pacienti mohou během této studie současně dostávat bisfosfonáty nebo inhibitory klasifikace ligandů, pokud je to nutné pro léčbu nebo prevenci osteopenie nebo osteoporózy. U premenopauzálních žen je povolena předchozí léčba agonisty LHRH. Lokální vaginální estrogenová terapie je přípustná.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Souběžná terapie s jinými vyšetřovacími produkty.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem CDK.
• Pacientky s rakovinou prsu stadia IV nejsou způsobilé. Základní staging k doložení nepřítomnosti metastatického onemocnění není vyžadován, ale doporučuje se, jak stanoví ústavní praxe (u pacientů, kde může být důvodné podezření na pokročilé onemocnění, např. velké nádory, klinicky pozitivní axilární lymfatické uzliny, známky a příznaky). Pokud se provádějí, musí být k dispozici zprávy o těchto vyšetřeních. Typ zkoušky pro inscenaci, tzn. Rentgen, sonografie, kostní skeny, CT, MRI a/nebo PET-CT, je na uvážení zkoušejícího.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám chemického nebo biologického složení podobného palbociklibu.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A do 7 dnů od randomizace
• Nekontrolované onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, diabetes nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Schopnost vyhovět požadavkům studie musí posoudit každý zkoušející v době screeningu účasti ve studii.
• Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku bez negativního těhotenského testu (sérum nebo moč) během 7 dnů před randomizací, bez ohledu na použitou metodu antikoncepce, jsou z této studie vyloučeny, protože účinek palbociklibu na vyvíjející se plod není znám. Před vstupem do studie musí být kojení přerušeno.

• Pacienti s anamnézou jakékoli malignity jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností:

  • Pacientky s malignitou v anamnéze jinou než invazivní rakovinou prsu jsou způsobilé, pokud nemají aktivní malignitu a jsou zkoušejícím považovány za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
  • Vhodné jsou pacientky s následujícími druhy rakoviny: duktální karcinom prsu in situ, karcinom děložního čípku in situ a nemetastazující nemelanomatózní karcinomy kůže.
• Pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií, tj. ti, kteří jsou HIV pozitivní, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí nebo zvýšené imunosuprese s palbociklibem. Testování na HIV není vyžadováno, ale o pacientech nesmí být známo, že jsou HIV pozitivní.
• Pacientky, které dostávají souběžně exogenní hormonální terapii (hormonální substituční terapie, perorální nebo jakákoli jiná hormonální antikoncepce, jako je hormonální antikoncepční spirála, nejsou vhodné.
• Pacienti nejsou vhodní, pokud dříve podstoupili endokrinní terapii během 5 let před diagnózou aktuální malignity. To zahrnuje použití z profylaktických důvodů, včetně léčby osteoporózy nebo prevence rakoviny tamoxifenem, raloxifenem nebo AI.