Palbociclib e terapia endocrina per lo studio preoperatorio del carcinoma mammario lobulare (PELOPS)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente in stadio da I a III. È richiesta una dimensione minima del tumore di almeno 1,5 cm determinata dall'esame fisico o dall'imaging (qualunque sia più grande).
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente positivo per il recettore ormonale (ER e/o PR), HER2 negativo. Le misurazioni di ER, PR e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali, in un ambiente approvato CLIA negli Stati Uniti o in laboratori certificati per le regioni non statunitensi. I valori di cut-off per la colorazione positiva/negativa devono essere conformi alle attuali linee guida ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). La conferma centrale non è richiesta per gli stati ER, PR o HER.
• I pazienti con risultati di ibridazione in situ HER2 equivoci secondo le attuali linee guida ASCO/CAP sono ammessi, a condizione che il medico abbia stabilito che debbano essere trattati come HER2 negativi.
• Per la fase finestra: i pazienti devono avere carcinoma lobulare invasivo confermato istologicamente o carcinoma duttale invasivo. Per l'arruolamento non è necessaria alcuna conferma centrale del sottotipo istologico.
• Per la fase di trattamento: sono idonei i pazienti con qualsiasi sottotipo istologico.
• Donne di 18 anni. Gli uomini non sono idonei.
• Performance status ECOG 0 o 1

• Valori di laboratorio richiesti:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL
  • Bilirubina sierica totale ≤ ULN; o bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert documentata
  • Aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) ≤ 2,0 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori all'ULN istituzionale
• Pazienti in postmenopausa definiti come assenza di mestruazioni spontanee ≥1 anno (12 mesi) o post ovariectomia chirurgica bilaterale. Le pazienti in premenopausa possono partecipare a condizione che siano considerate in menopausa chimica. Le pazienti in premenopausa devono ricevere un trattamento continuo con agonisti LHRH (goserolina o leuprolide). Le pazienti in premenopausa devono essere arruolate direttamente nella fase di trattamento dello studio.
• Il paziente deve accettare le biopsie di ricerca richieste al basale e dopo il trattamento di due settimane con la terapia endocrina nella parte iniziale dello studio ("fase finestra"); o al basale e dopo due settimane trattate con terapia endocrina più o meno palbociclib per le pazienti arruolate direttamente nella fase di trattamento dello studio.
• I pazienti devono essere in grado e disposti a deglutire e trattenere i farmaci per via orale senza una condizione che possa interferire con l'assorbimento enterico.
• L'imaging della mammella deve includere l'imaging dell'ascella omolaterale. Per i soggetti con ascella clinicamente negativa, verrà eseguita una biopsia del linfonodo sentinella prima o dopo la terapia preoperatoria a discrezione dei medici del soggetto. Per i soggetti con ascella clinicamente positiva, verrà eseguita un'aspirazione dell'ago, una biopsia del nucleo o una procedura SLN per determinare la presenza di malattia metastatica nei linfonodi.
• I pazienti con malattia multifocale o multicentrica sono idonei se il medico curante ha stabilito che il paziente deve essere trattato come ER+ e HER2-negativo.
• I tumori mammari bilaterali sono consentiti se il medico curante ha stabilito che la paziente deve essere trattata come ER+ e HER2-negativa.
• Il test di gravidanza su siero o urina deve essere negativo nelle donne giudicate in premenopausa entro 7 giorni dalla randomizzazione o nelle donne con amenorrea da meno di 12 mesi al momento della randomizzazione. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle pazienti che sono state giudicate in postmenopausa prima della randomizzazione, come determinato dalla pratica locale, o che sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube.
• Le pazienti in premenopausa devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del protocollo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con palbociclib. La contraccezione adeguata è definita come una forma altamente efficace (es. astinenza, sterilizzazione maschile o femminile) OPPURE due forme efficaci (ad es. IUD non ormonale e preservativo/cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida). Non sono ammessi metodi contraccettivi ormonali.
• Sono ammissibili i pazienti con una storia di CDIS omolaterale o controlaterale.
• I pazienti possono ricevere contemporaneamente bifosfonati o inibitori del ligando di rango durante questo studio se necessario per il trattamento o la prevenzione dell'osteopenia o dell'osteoporosi. Il precedente trattamento con agonisti dell'LHRH è consentito per le donne in premenopausa. La terapia topica con estrogeni vaginali è consentita.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Terapia concomitante con altri prodotti sperimentali.
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore CDK.
• I pazienti con carcinoma mammario in stadio IV non sono ammissibili. La stadiazione basale per documentare l'assenza di malattia metastatica non è richiesta, tuttavia è raccomandata come stabilito dalla pratica istituzionale (nei pazienti in cui può esserci un ragionevole sospetto di malattia avanzata, ad esempio tumori di grandi dimensioni, linfonodi ascellari clinicamente positivi, segni e sintomi). Se eseguiti, devono essere disponibili i referti di questi esami. Tipo di esame per la stadiazione, ad es. Raggi X, ecografia, scintigrafie ossee, TC, risonanza magnetica e/o PET-TC sono a discrezione dell'investigatore.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib.
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A entro 7 giorni dalla randomizzazione
• Malattia incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. La capacità di soddisfare i requisiti dello studio deve essere valutata da ciascun ricercatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio.
• Le donne in gravidanza o le donne in età fertile senza un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni prima della randomizzazione, indipendentemente dal metodo contraccettivo utilizzato, sono escluse da questo studio perché l'effetto di palbociclib su un feto in via di sviluppo è sconosciuto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.

• I pazienti con una storia di qualsiasi tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze:

  • I pazienti con una storia di tumore maligno diverso dal carcinoma mammario invasivo sono ammissibili se non hanno tumore maligno attivo e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
  • Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tumori: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e tumori cutanei non melanomatosi non metastatici.
• I pazienti in terapia antiretrovirale di combinazione, cioè quelli che sono sieropositivi, non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche o dell'aumentata immunosoppressione con palbociclib. Il test HIV non è richiesto, ma i pazienti non devono essere sieropositivi.
• I pazienti che ricevono una terapia ormonale esogena concomitante (terapia ormonale sostitutiva, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali come la bobina contraccettiva ormonale non sono idonei.
• I pazienti non sono idonei se hanno precedentemente ricevuto una terapia endocrina entro 5 anni prima della diagnosi del tumore maligno in corso. Ciò include l'uso per motivi profilattici, incluso il trattamento dell'osteoporosi o la prevenzione del cancro con tamoxifene, raloxifene o AI.